陶琪，毛櫻

紹興市人民醫(yī)院特檢科，浙江紹興 312000

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者血糖代謝紊亂，長期處于高血糖環(huán)境會導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生多種慢性并發(fā)癥。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是DM非常常見的并發(fā)癥，既往一項Meta分析[1]顯示，有30%的DM患者并發(fā)DPN。DPN發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣[2-4]，主要表現(xiàn)為雙側(cè)肢體對稱性麻木、疼痛、發(fā)涼，嚴(yán)重的可以導(dǎo)致肢體劇痛，甚至影響運(yùn)動功能，增加患者的致殘率和病死率[5]。既往研究表明，糖尿病及其并發(fā)癥會侵害機(jī)體的微血管，損傷的微血管更容易形成微血栓，微血栓會影響全身的微循環(huán)，骨骼內(nèi)微血管的損傷會造成骨骼內(nèi)供血出現(xiàn)障礙，骨代謝發(fā)生異常[6]。既往研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）在2型糖尿病患者中發(fā)生率較高，這與其微血管并發(fā)癥之間有著非常密切的聯(lián)系，包括糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）及糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）[7]，但是既往文獻(xiàn)很少研究DPN與骨代謝之間是否相關(guān)，本研究通過對比DPN和NDPN患者的骨代謝指標(biāo)，研究骨代謝標(biāo)志物與糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取紹興市人民醫(yī)院肌電圖室2021年1月至2022年2月就診的糖尿病患者187例，合并DPN的入DPN組，沒有合并DPN的入NDPN組。最終DPN組入組70例，NDPN組入組117例。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診糖尿病，符合世界衛(wèi)生組織2009年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①代謝性骨病；②服用影響骨代謝的藥物；③非糖尿病引起的神經(jīng)病變，如神經(jīng)卡壓綜合征、格林-巴利綜合征、酒精性周圍神經(jīng)損害等。本研究通過了紹興市人民醫(yī)院倫理委員會的審查（倫理學(xué)批號：2022046），并且征得了所有參與者的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料及生化指標(biāo)、骨代謝標(biāo)志物收集檢索所有患者的詳細(xì)病史，登記性別、年齡、病程，測身高、體質(zhì)量、腰圍，記錄實驗室檢查指標(biāo)，包括HbA1c、血清鈣（Ca）、血清磷（P）、25羥維生素D[25-hydroxy vitamin D，25（OH）D]、骨鈣素、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（amino-terminal propeptide of typeⅠprocollagen，PINP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（type Ⅰcollagen carboxy terminal peptide β special sequence，β-CTX）。

1.2.2 糖尿病慢性并發(fā)癥的診斷 （1）DPN：①確診糖尿病；②有周圍神經(jīng)損傷的證據(jù)，包括臨床體征和（或）肌電圖的證據(jù)；③排除其他原因引起的周圍神經(jīng)病變。（2）DN：①明確的糖尿病史；②尿白蛋白排泄率>200μg/min或尿常規(guī)尿蛋白陽性（尿蛋白定量>0.5g/24h）。（3）DR：Ⅰ期：視網(wǎng)膜微動脈瘤形成和小出血點(diǎn)；Ⅱ期：視網(wǎng)膜硬性滲出或少量出血斑；Ⅲ期：視網(wǎng)膜軟性滲出或少量出血斑；Ⅳ期：視網(wǎng)膜新生血管形成或玻璃體出血；Ⅴ期：視網(wǎng)膜新生血管出血形成纖維增殖；Ⅵ期：增殖牽拉繼發(fā)視網(wǎng)膜脫離。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料行正態(tài)檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料通過百分比表示，進(jìn)行χ2檢驗。變量間相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。探討糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響因素采用二元Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

與NDPN組相比，DPN組年齡更大、DM病程更長，高血壓患病率、糖尿病慢性并發(fā)癥比例更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組骨代謝標(biāo)志物比較

DPN組患者25（OH）D、Ca顯著低于NDPN組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組間骨鈣素、PINP、β-CTX、P比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組骨代謝標(biāo)志物比較

2.3 一般臨床資料、骨代謝標(biāo)志物與DPN的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析顯示，患者年齡、糖尿病病程、高血壓及糖尿病慢性并發(fā)癥與DPN呈正相關(guān)（P<0.05），25（OH）D、Ca與DPN呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見表3、4。

表3 一般臨床資料與DPN相關(guān)性分析

2.4 糖尿病患者發(fā)生DPN的多因素Logistic回歸分析

以有無合并DPN為因變量，相關(guān)分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，糖尿病病程、Ca偏低是DPN的獨(dú)立危險因素（P<0.05），見表5。

表5 糖尿病患者發(fā)生DPN的多因素Logistic回歸分析

3 討論

既往研究發(fā)現(xiàn)，DM患者較普通人群更易發(fā)生骨質(zhì)疏松，特別是并發(fā)微血管損傷后，骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生率更高[8]。DPN是糖尿病的常見并發(fā)癥，研究表明，DPN是非創(chuàng)傷性骨折的危險因素[9]。DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一般認(rèn)為與過高的血糖、胰島素抵抗、活躍的多元醇通道、氧化應(yīng)激產(chǎn)物過多等存在密切聯(lián)系[10-11]。其中，長期血糖控制欠佳所導(dǎo)致的過高的血糖和胰島素抵抗是發(fā)生周圍神經(jīng)病變的關(guān)鍵因素[12-13]。長時間的高血糖環(huán)境使神經(jīng)外膜血管出現(xiàn)異常，并發(fā)毛細(xì)血管基底膜的異常增殖，導(dǎo)致血管內(nèi)膜細(xì)胞異常增生，血管管壁較正常變厚，血管管腔較正常變窄，血流動力學(xué)發(fā)生很大改變，最終導(dǎo)致微循環(huán)出現(xiàn)異常[14]。骨骼微血管的分布和功能均發(fā)生改變，骨骼血供減少，骨代謝受到影響，骨密度發(fā)生變化。

骨代謝產(chǎn)物和相關(guān)激素可以間接反映骨代謝狀態(tài)。這些可被檢測、與骨代謝相關(guān)的生化指標(biāo)總稱骨代謝標(biāo)志物。它們大致可以分為以下4類：骨代謝相關(guān)激素與細(xì)胞因子、骨代謝調(diào)控激素、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和骨代謝相關(guān)生化標(biāo)志物。目前國際上多推薦首選PINP為骨形成標(biāo)志物，因其濃度和Ⅰ型膠原的合成緊密相關(guān)，可以用它來描述骨形成水平，首選β-CTX為骨吸收標(biāo)志物，它是Ⅰ型膠原降解后形成的，可以用來描述骨吸收水平[15]。維生素D主要以25（OH）D的形式在體內(nèi)儲存，其濃度可以很好地反映體內(nèi)總維生素D的情況，鈣和磷在腸道的吸收有賴于維生素D及其代謝物，而血鈣、磷水平的正常是骨骼健康和神經(jīng)肌肉功能正常的前提和保障。

本研究選取有代表性的幾種骨代謝標(biāo)志物進(jìn)行研究，骨形成標(biāo)志物選擇PINP、骨鈣素，骨吸收標(biāo)志物選擇β-CTX，骨代謝生化標(biāo)志物選擇血鈣、磷，骨代謝調(diào)控激素選擇25（OH）D。對比DPN組與NDPN組間骨代謝標(biāo)志物水平發(fā)現(xiàn)，與NDPN組相比，DPN組患者25（OH）D顯著低于NDPN組患者。相關(guān)性分析顯示，25（OH）D與DPN呈負(fù)相關(guān)，DPN組患者中65.96%的患者缺乏維生素D，而對照組僅43.75%的患者維生素D不足。這與既往研究結(jié)果一致，Ahmadieh等[16]發(fā)現(xiàn)DPN組的2型糖尿病患者的平均25（OH）D3水平低于NDPN組，維生素D缺乏癥可作為DPN的預(yù)測指標(biāo)。

施萬細(xì)胞可以合成并分泌很多種類的生長因子，例如神經(jīng)生長因子，胰島素樣生長因子等，它們在神經(jīng)損傷的修復(fù)中起著重要作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，VD不足與交感神經(jīng)、感覺神經(jīng)元的發(fā)育和生存所必需神經(jīng)生長因子的減少之間存在聯(lián)系，并可能影響神經(jīng)元細(xì)胞的鈣穩(wěn)態(tài)，NGF的減少和鈣穩(wěn)態(tài)的缺陷使神經(jīng)纖維變得脆弱，毒性因素（例如高血糖）更容易損傷神經(jīng)纖維，維生素D類似物的補(bǔ)充被證實可有效誘導(dǎo)NGF的表達(dá)[17]。因此，通過促進(jìn)NGF的合成，維生素D可以營養(yǎng)周圍神經(jīng)，從而保護(hù)周圍神經(jīng)。神經(jīng)元細(xì)胞的分化和功能受到維生素D受體的調(diào)節(jié)，因此，維生素D缺乏會影響到維生素D受體的表達(dá)，從而損傷感受器的功能，加重神經(jīng)損傷。補(bǔ)充維生素D可以改善DPN神經(jīng)性疼痛并通過修復(fù)和保護(hù)神經(jīng)來延緩DPN的進(jìn)展[18-19]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，DPN組患者Ca濃度顯著低于對照組，回歸分析顯示Ca偏低是DPN的獨(dú)立危險因素。鈣能夠改善微循環(huán)，既往研究表明，血鈣水平升高，微血管壁的通透性會下降，血液就不那么黏稠，可以有效防止血栓形成，同時增加血管基底膜的營養(yǎng)，神經(jīng)組織的供血、供氧、微生態(tài)得到改善，從而減輕神經(jīng)系統(tǒng)的臨床癥狀和體征。鈣的缺乏導(dǎo)致微循環(huán)障礙，血流瘀滯，血栓易于形成，從而影響神經(jīng)組織供血供氧，促進(jìn)DPN的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，糖尿病患者應(yīng)積極監(jiān)測25（OH）D、Ca的變化，或可為DPN的預(yù)測提供參考，補(bǔ)鈣能改善微循環(huán)，提高神經(jīng)組織供血供氧，從而保護(hù)周圍神經(jīng)，延緩糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展。