豐銀平，郭凈，張尊敬，劉忠達(dá)

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水中醫(yī)院結(jié)核病科，浙江麗水 323000

非結(jié)核分枝桿菌（non-tuberculousmycobacteria，NTM），是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的，目前已發(fā)現(xiàn)190多種NTM，其中只有少數(shù)是致病性和有條件病原體[1]。在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，NTM的分離率近年來(lái)顯著提高[2]。人感染了NTM后最常引起的是非結(jié)核分枝桿菌肺?。∟TM pulmonary disease，NTM-PD），占所有NTM疾病的80%～90%[3]。NTM肺部疾病的5年全因死亡率為10%～45%，這主要是由合并癥引起的[4]，其中空洞是最常見(jiàn)的合并癥。本研究通過(guò)探討NTM-PD合并空洞患者的危險(xiǎn)因素，為及早防治NTM-PD提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2020年1月至2022年6月筆者科室治療的NTM-PD患者的臨床資料。NTM-PD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[5]并且結(jié)合筆者醫(yī)院實(shí)際情況制定如下：具有呼吸系統(tǒng)癥狀并有相應(yīng)的胸部影像學(xué)表現(xiàn)且符合以下條件之一者：① 2份痰標(biāo)本NTM培養(yǎng)陽(yáng)性或分子生物學(xué)鑒定為同一致病菌；②支氣管肺泡灌洗液NTM培養(yǎng)1次或分子生物學(xué)陽(yáng)性。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)[倫理審批號(hào)：（2022）臨倫審第（LW-039）]。

1.2 研究方法

1.2.1 患者納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NTM-PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡16～80歲；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺結(jié)核患者；②臨床資料嚴(yán)重缺失的患者；③合并心腦血管等嚴(yán)重臟器功能障礙的患者。

1.2.2 患者基本資料收集 通過(guò)住院患者管理信息系統(tǒng)收集患者人口學(xué)特征、臨床癥狀、合并癥、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、白蛋白、影像學(xué)特征等資料。

1.2.3 病例分組 根據(jù)胸部影像學(xué)是否合并空洞分為無(wú)空洞組與有空洞組?？斩词侵阜蝺?nèi)病變組織發(fā)生液化壞死后經(jīng)引流支氣管排出并吸入氣體形成的空腔，是肺結(jié)核常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)。

1.2.4 菌種鑒定技術(shù) 對(duì)MGIT960液體培養(yǎng)陽(yáng)性的菌株使用膠體金法區(qū)分出非結(jié)核分枝桿菌，然后對(duì)NTM菌株利用16S rRNA和hsp65基因測(cè)序和基因芯片進(jìn)一步鑒定至種。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1,Q3)]表示，組間比較采用Mann-whitneyU檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析NTM-PD合并空洞的危險(xiǎn)因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例篩選

共收集116例診斷為非結(jié)核分枝桿菌肺病的住院患者，剔除7例臨床資料不全、5例為合并肺癌患者、1例患者死亡，實(shí)際納入103例患者，根據(jù)影響學(xué)表現(xiàn)分為無(wú)空洞組50例和有空洞組53例。

2.2 NTM-PD患者基線特征

兩組患者的年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），無(wú)空洞組女性占比高（58.0%），有空洞組男性占比高（66.0%）。有空洞組的BMI<20kg/m2，吸煙，疾病病程≥1個(gè)月，合并慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），白蛋白<35g/L患者的占比更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征分析

兩組患者最主要的臨床表現(xiàn)為咳嗽咳痰，空洞組咳嗽咳痰、氣急、咯血臨床表現(xiàn)比無(wú)空洞組多見(jiàn)（P<0.05）。無(wú)空洞組有11例患者無(wú)臨床癥狀，僅為體檢發(fā)現(xiàn)（P<0.05），影像學(xué)表現(xiàn)兩組患者支氣管擴(kuò)張，胸膜增厚表現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 無(wú)空洞組和有空洞組患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征分析[n（%）]

2.4 NTM-PD合并空洞的危險(xiǎn)因素分析

納入吸煙、BMI<20、病程≥1個(gè)月、白蛋白<35g/L，COPD病史構(gòu)建多因素Logistic回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙（OR=3.732，95%CI:1.229～11.336）、BMI<20kg/m2（OR=3.407，95%CI:1.178～9.854）、疾病病程≥1個(gè)月（OR=3.638，95%CI:1.161～11.396）、血清白蛋白<35g/L（OR=3.479，95%CI:1.300～9.310）、COPD病史（OR=3.157，95%CI:1.035～9.637）是NTM-PD伴空洞的危險(xiǎn)因素（P<0.0.5），見(jiàn)表3。

表3 NTM-PD伴空洞危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

NTM種類繁多，在自然界中廣泛存在，多數(shù)為污染或定植菌，僅少部分對(duì)人體致病，毒力低于結(jié)核分枝桿菌，臨床表現(xiàn)和肺結(jié)核相似，但較肺結(jié)核輕，但有一些NTM菌種會(huì)導(dǎo)致危及人類生命的疾病，進(jìn)展快，可導(dǎo)致死亡[6]。目前NTM病的發(fā)病率和流行率在全球范圍內(nèi)不斷上升[7]。美國(guó)一項(xiàng)研究顯示發(fā)病率已從1997年的20/10萬(wàn)上升為2007年的47/10萬(wàn)，每年增加高達(dá)8.2%[8]。研究顯示，東亞人的NTM感染率從2008年的6.0%上升到了2016年的19%[9]。浙江麗水地區(qū)NTM分離率也呈逐年上升趨勢(shì)，2013年為9.01%，2014年為11.98%，2015年為15.38%[10]。人感染了NTM后最常引起的是NTM-PD，引起人類肺部致病的主要是鳥(niǎo)-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群組，堪薩斯分枝桿菌和膿腫分枝桿菌[11]。目前臨床醫(yī)生對(duì)NTM-PD認(rèn)識(shí)相對(duì)不足，因?yàn)镹TM-PD在臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)等方面都與肺結(jié)核極為相似，容易誤診漏診。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)關(guān)于NTM-PD的CT表現(xiàn)分型有支氣管擴(kuò)張型、肉芽腫型、空洞型、混合型等。林雪等[12]研究顯示NTM-PD的病灶形態(tài)多樣，病變部位范圍大，對(duì)于常規(guī)抗感染未見(jiàn)好轉(zhuǎn)的肺部感染，尤其影像學(xué)顯示支氣管擴(kuò)張、空洞的要警惕NTM-PD。周靜等[13]研究顯示NTM-PD的CT表現(xiàn)常見(jiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)（73.68%）、支氣管擴(kuò)張（54.39%）以及空洞（42.11%）。NTM-PD的影像學(xué)表現(xiàn)中空洞較多見(jiàn)，空洞也是引起咳嗽、咳痰、咯血等臨床表現(xiàn)的原因之一，是預(yù)后不良，治療后復(fù)發(fā)，更高的傳染性和耐藥性的危險(xiǎn)因素[14]。研究顯示，BMI、患結(jié)核病史、吸煙、合并糖尿病和涂陽(yáng)等因素與肺結(jié)核空洞形成有關(guān)[15]。

既往僅對(duì)肺結(jié)核伴空洞形成的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了研究總結(jié)，本研究的對(duì)象是非結(jié)核分枝桿菌肺病伴空洞患者，納入NTM-PD患者共103例，按影像學(xué)是否合并空洞分為無(wú)空洞組和有空洞組，對(duì)臨床資料進(jìn)行分析。兩組患者最主要的臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，空洞組咳嗽、咳痰、氣急、咯血臨床表現(xiàn)比無(wú)空洞組多見(jiàn)（P<0.05），這和肺結(jié)核伴空洞的患者相似。無(wú)空洞組有11例患者無(wú)臨床癥狀，僅為體檢發(fā)現(xiàn)，也進(jìn)一步說(shuō)明非結(jié)核分枝桿菌毒力低，引起肺病感染進(jìn)展慢，癥狀輕。NTM感染的確定危險(xiǎn)因素包括結(jié)構(gòu)性肺病、肺癌、接受免疫抑制治療、器官移植、HIV感染和老年[16]。吸煙是形成空洞的危險(xiǎn)因素（OR=3.732，95%CI:1.229～11.336），Leung等[17]調(diào)查了香港的16 345例結(jié)核病患者，報(bào)告稱吸煙與更廣泛的肺部疾病、肺空洞和痰涂片陽(yáng)性有關(guān)。暴露于煙草會(huì)引起免疫學(xué)變化，通過(guò)減少腫瘤壞死因子α，干擾素γ和黏膜纖毛清除率的產(chǎn)生來(lái)作用于肺泡巨噬細(xì)胞，從而促進(jìn)疾病進(jìn)展[18]。BMI<20kg/m2（OR=3.407，95%CI:1.178～9.854）、白蛋白<35g/L（OR=3.479，95%CI:1.300～9.310）、疾病病程≥1個(gè)月（OR=3.638，95%CI:1.161～11.396）也是NTM-PD患者出現(xiàn)空洞的危險(xiǎn)因素，這兩個(gè)指標(biāo)表明患者營(yíng)養(yǎng)缺乏，低BMI的患者，表明存在營(yíng)養(yǎng)缺乏，結(jié)核病患者處于高分解、高消耗、高代謝狀態(tài)造成能量消耗，以蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良為主[19]。進(jìn)而引起肺部炎癥增加和肺游離中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性增加，也是引起空洞的原因[20]。病程長(zhǎng)則患者機(jī)體處于高代謝，高消耗狀態(tài)時(shí)間更久，更容易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。BMI是營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查中使用最直觀的參數(shù)，直接關(guān)系營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)包含約260萬(wàn)人的6項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，BMI與結(jié)核發(fā)病率之間存在一致的對(duì)數(shù)線性關(guān)系，BMI每增加1個(gè)單位，肺結(jié)核發(fā)病率就會(huì)降低14%[21]。研究顯示，在耐多藥肺結(jié)核伴營(yíng)養(yǎng)不良的患者中，BMI與空洞形成呈正相關(guān)[22]。COPD病史（OR=3.157，95%CI:1.035～9.637）是NTM-PD伴空洞的危險(xiǎn)因素（P<0.05），研究顯示盡管NTM肺部疾病對(duì)慢性肺病的確切影響尚不清楚，但發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病患者如果NTM陽(yáng)性，病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)更高，死亡率高[23]。

綜上所述，NTM-PD合并肺空洞的患者臨床表現(xiàn)主要為咳嗽咳痰，部分患者可無(wú)癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)除空洞外，支氣管擴(kuò)張也多見(jiàn)，部分患者可無(wú)癥狀，僅在體檢中發(fā)現(xiàn)。其中吸煙、BMI<20kg/m2、病程≥1個(gè)月、白蛋白<35g/L、COPD病史是NTM-PD伴空洞形成的危險(xiǎn)因素，應(yīng)及早干預(yù)，從而降低傳染率，提高治愈率。但本研究為回顧性研究，有一定的局限性，而且不同亞種NTM感染未納入肺部空洞形成的影響因素研究，有待在未來(lái)設(shè)計(jì)更大樣本量的前瞻性研究，以進(jìn)一步確定NTM-PD的臨床特征及伴空洞的危險(xiǎn)因素。