尚迪，孫冬巖，陳艷玲，蔣芷荷

0 引言

卵巢癌是全球最致命的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。由于起病初期缺乏特異性的臨床癥狀，75%以上的卵巢癌患者在診斷時(shí)已于病程晚期[2]。目前針對(duì)卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療，然而卵巢癌患者在接受長(zhǎng)期化療后往往會(huì)產(chǎn)生耐藥性，使得卵巢癌在婦科惡性腫瘤中復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后較差。隨著與癌癥耐藥相關(guān)的信號(hào)通路逐漸被發(fā)現(xiàn)，卵巢癌的綜合治療策略也取得了相應(yīng)進(jìn)展。

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、凋亡等生理過(guò)程，是細(xì)胞生物學(xué)中調(diào)節(jié)基因表達(dá)的一種基本途徑[3]。哺乳動(dòng)物MAPK級(jí)聯(lián)可以根據(jù)它們末端的絲/蘇氨酸激酶分為：細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase1/2, ERK1/2）途徑、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）途徑、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase, p38MAPK）途徑和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶5（extracellular signal-regulated kinase5, ERK5）途徑。ERK1/2途徑（即RAS-RAF-MEK-ERK級(jí)聯(lián)）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在真核生物中高度保守，是MAPK通路中最具特征的一條經(jīng)典通路[4]。近年來(lái)，關(guān)于ERK1/2信號(hào)通路與卵巢癌的相關(guān)作用機(jī)制研究已經(jīng)取得很大進(jìn)展。本文通過(guò)綜述ERK1/2信號(hào)通路在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用、ERK1/2與卵巢癌耐藥發(fā)生機(jī)制及ERK1/2抑制劑與卵巢癌相關(guān)的綜合治療等研究進(jìn)展，以期為發(fā)現(xiàn)卵巢癌治療新方案提供理論支持。

1 ERK1/2的概述

1.1 ERK1/2的結(jié)構(gòu)組成及功能表達(dá)

ERK是MAPK家族中的一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，現(xiàn)已確定有五種亞型：ERK1～ERK5。ERK在結(jié)構(gòu)域內(nèi)有一個(gè)與催化功能相關(guān)的雙葉折疊，其中氨基（N）末端葉含有5條β鏈（β1～β5）、一個(gè)保守的αc-螺旋和一個(gè)富含氨基酸的環(huán)。羧基（C）末端葉由6個(gè)保守片段（αD～αI）的α螺旋和4個(gè)含有大部分催化殘基的保守β短鏈（β6～β9）組成。ERK1和ERK2是由同一基因的兩個(gè)剪接體所編碼的蛋白質(zhì)，兩者之間的序列同源性高達(dá)84%，并在體內(nèi)呈平行激活狀態(tài)[5]。

ERK1/2位于MAPK通路的下游末端。靜息狀態(tài)下，錨定蛋白將ERK1/2定位于細(xì)胞質(zhì)中，ERK1/2被上游的MEK1/2激活后，通過(guò)調(diào)控酪氨酸和蘇氨酸的磷酸化而引起構(gòu)象變化，磷酸化的ERK1/2和RAN結(jié)合蛋白7（Importin7）相結(jié)合，與錨定蛋白分離后通過(guò)核孔易位至細(xì)胞核及其他的細(xì)胞器，以磷酸化激活核底物的方式調(diào)節(jié)其下游數(shù)百種底物，從而產(chǎn)生特定的生物效應(yīng)[6]。

1.2 ERK1/2信號(hào)通路的激活與失活

ERK1/2在真核生物中表達(dá)廣泛，是MAPK途徑中至關(guān)重要的一環(huán)。不同于MAPK途徑中的上游分子可以被多重底物激酶激活，ERK1/2只能被MEK激活。此外，ERK1/2是唯一能夠刺激下游多種底物的激活劑[7]。多種刺激因素（如病毒、生長(zhǎng)因子、壓力環(huán)境、細(xì)胞炎性因子和致癌物等）都可激活ERK1/2產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)[3]。RAS的活化是ERK1/2通路的起始節(jié)點(diǎn)，細(xì)胞外信號(hào)通過(guò)三級(jí)酶聯(lián)反應(yīng)傳遞至核內(nèi)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等生理過(guò)程。ERK1/2不僅是RAF的下游，也是RAF的負(fù)性抑制因子。ERK1/2底物被激活后可以產(chǎn)生兩種不同的效應(yīng)：快速短期效應(yīng)和延遲長(zhǎng)期效應(yīng)[8]。快速短期效應(yīng)是指激活的ERK1/2可反饋性刺激其上游因子和激酶（如MEK、RAF、SOS、RTKs等）抑制性磷酸化，從而阻止該途徑的信號(hào)傳遞，維持細(xì)胞功能的穩(wěn)定。而延遲長(zhǎng)期效應(yīng)可以簡(jiǎn)單描述為快速發(fā)育生長(zhǎng)因子同源蛋白2（SPRY蛋白）和雙特異性磷酸酶（dual specificity phosphatase, DUSP）通過(guò)去磷酸化ERK1/2使MAPK途徑恢復(fù)基態(tài)。由于ERK1/2極少發(fā)生突變，針對(duì)性抑制ERK1/2的激活可能會(huì)成為克服腫瘤獲得性耐藥的一種潛在治療手段。

1.3 ERK1/2的生理功能

細(xì)胞質(zhì)中的ERK參與調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架形成、細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移和代謝等過(guò)程，細(xì)胞核中的ERK則通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子（c-FOS、c-MYC、FOXO3a等）調(diào)控基因表達(dá)[9]。大量研究發(fā)現(xiàn)，ERK1/2調(diào)控細(xì)胞功能的機(jī)制主要有：（1）活化抗細(xì)胞凋亡關(guān)鍵因子（CyclinD1、CKK2、CCK4等），推動(dòng)細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)變，促進(jìn)細(xì)胞增殖；（2）抑制促細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白（Caspase-9、P53、Bax等）活性，促進(jìn)細(xì)胞存活；（3）激活轉(zhuǎn)錄因子（AP-1、RRN3、UBF1、BRF1等），刺激RNA聚合酶Ⅰ和RNA聚合酶Ⅲ活化，誘導(dǎo)tRNA、蛋白質(zhì)和核糖體合成，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)[10]。越來(lái)越多的研究報(bào)道提示ERK1/2信號(hào)通路在異常細(xì)胞增殖、腫瘤發(fā)展和基因表達(dá)中起著至關(guān)重要的作用。

2 ERK1/2與卵巢癌的關(guān)系

2.1 ERK1/2信號(hào)通路與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展

ERK1/2信號(hào)通路可通過(guò)多種調(diào)控方式參與卵巢癌細(xì)胞的生理活動(dòng)，影響其增殖。據(jù)TCGA卵巢癌數(shù)據(jù)整合網(wǎng)絡(luò)分析顯示，約30%的卵巢癌患者攜帶ERK1/2通路異常激活信號(hào)[11]。混合譜系激酶3（mixed lineage kinase 3, MLK3）是一種直接作用于ERK1/2的MAPK通路激活劑。Harmych等[12]觀察到，在卵巢癌細(xì)胞系SKOV3和HEY1B中，外源性表達(dá)卵巢癌細(xì)胞中的MLK3可通過(guò)激活ERK1/2來(lái)增強(qiáng)其下游靶點(diǎn)基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2, MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）的活性，而抑制MLK3表達(dá)后，卵巢癌細(xì)胞中活化的ERK1/2和p38MAPK數(shù)量明顯減少，MMP-2和MMP-9活性降低，癌細(xì)胞的增殖、侵襲性和成瘤性受到顯著抑制。細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）是一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，其過(guò)度表達(dá)被發(fā)現(xiàn)是包括卵巢癌在內(nèi)的多種人類(lèi)原發(fā)性腫瘤的特征。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，MEK抑制劑（CI-1040）可通過(guò)阻斷ERK活化，引起卵巢癌細(xì)胞G1期阻滯以及cyclin D1表達(dá)顯著下調(diào)，從而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡[13]。

ERK1/2信號(hào)通路還可影響卵巢癌的侵襲和遷移能力。研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌中ERK1/2的活化可使癌細(xì)胞從靜止的多細(xì)胞上皮形態(tài)向高度運(yùn)動(dòng)的具有侵襲性的單細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)變[14]。另有研究報(bào)道，在卵巢癌細(xì)胞系OVCAR-3中，雙酚A（bisphenol A,BPA）可通過(guò)磷酸化激活ERKl/2，使參與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子MMP-2、MMP-9及N-黏蛋白的表達(dá)水平升高，并使MMP-2和MMP-9的酶活性增強(qiáng)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而OVCAR-3細(xì)胞經(jīng)ERKl/2抑制劑（PD098059）預(yù)處理之后，BPA的促癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用也隨之消除[15]。Li等[16]研究發(fā)現(xiàn)FBXO22（F-box protein 22）是調(diào)節(jié)細(xì)胞泛素化和細(xì)胞降解的關(guān)鍵調(diào)控因子。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)BXO22在上皮性卵巢癌組織中表達(dá)顯著上調(diào)并通過(guò)ERK1/2途徑促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。飛燕草素是一種天然色素，其作用于人卵巢癌細(xì)胞后，癌細(xì)胞的增殖呈劑量依賴(lài)性下降。Hazafa等[17]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，飛燕草素可通過(guò)改變ERK1/2和P38磷酸化狀態(tài)，阻斷ERK1/2通路，從而抑制卵巢癌細(xì)胞的遷移、侵襲能力。ERK1/2抑制劑（U0126）和飛燕草素聯(lián)用后，癌細(xì)胞的增殖和靶蛋白活性顯著下降。

MiRNA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可發(fā)揮不同的作用。一些miRNA，如miR-585-3p過(guò)表達(dá)可產(chǎn)生抑癌作用。一項(xiàng)體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-585-3p靶向肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白1（fascin actin-bundling protein 1, FSCN1）降低ERK1/2磷酸化水平，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)、增殖、遷移和侵襲[18]。此外，大量研究表明miR-126、miR-18a、miR-497、miR-585-3p、miR-651-3p等也可通過(guò)阻斷ERK1/2信號(hào)通路，抑制卵巢癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[19-23]。而另一些miRNA則是通過(guò)激活ERK1/2發(fā)揮促癌作用，如miR-193a-3p、miR-665、miR-106b等[24-26]。ERK1/2信號(hào)通路在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，且其作用與癌細(xì)胞的類(lèi)型及周?chē)h(huán)境密切相關(guān)，抑制該通路的激活可作為卵巢癌的一種潛在治療手段。

2.2 ERK1/2信號(hào)通路與卵巢癌耐藥機(jī)制

近些年針對(duì)卵巢癌分子標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)的研究不斷興起，選擇性抑制卵巢癌耐藥機(jī)制中的關(guān)鍵調(diào)控分子可能成為治療卵巢癌最直接有效的一種方式。有證據(jù)表明ERK1/2信號(hào)通路的過(guò)度激活與卵巢癌發(fā)生耐藥具有一定的相關(guān)性，該通路的功能獲得性突變已被報(bào)道在卵巢癌多個(gè)亞型中出現(xiàn)。Hew等[27]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ERK1/2通路的異常激活作為高級(jí)別漿液性卵巢癌（high-grade serous ovarian carcinoma，HGSOC）的獨(dú)立預(yù)后因素，可能是HGSOC抗雌激素治療耐藥的基礎(chǔ)。在HGSOC體外模型中，靶向ERK1/2通路的MEK抑制劑（塞魯美替尼）和雌激素受體拮抗劑（氟維司特）聯(lián)合應(yīng)用能逆轉(zhuǎn)抗雌激素耐藥性，顯示出比單一治療更強(qiáng)的抗腫瘤作用。研究者將PD98059作用于卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，PD98059既可抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移，使G0/G1期阻滯細(xì)胞增多，亦可通過(guò)抑制ERK1/2通路和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的藥物敏感性[28]。Simpkins等[29]詳細(xì)研究了MEK1/2抑制劑和SRC抑制劑（AZD0530）聯(lián)合應(yīng)用在增敏卵巢癌耐藥細(xì)胞中的作用機(jī)制。AZD0530是一種在晚期卵巢癌中經(jīng)常過(guò)表達(dá)和激活的酪氨酸激酶。實(shí)驗(yàn)通過(guò)上調(diào)人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）和胰島素受體表達(dá)，從而激活ERK1/2信號(hào)通路，結(jié)果顯示卵巢癌細(xì)胞對(duì)AZD0530產(chǎn)生耐藥性。而沉默HER2和胰島素受體使ERK1/2信號(hào)通路失活，則可部分逆轉(zhuǎn)卵巢癌細(xì)胞AZD0530耐藥，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明ERK1/2信號(hào)通路的激活在卵巢癌耐藥中具有一定的作用。

雖然靶向ERK1/2通路上游分子設(shè)計(jì)的抑制劑在臨床試驗(yàn)中具有一定的治療效果，但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致卵巢癌重新產(chǎn)生耐藥，因而療效有限。其主要原因是ERK1/2通路上游的激酶抑制劑雖然可以抑制細(xì)胞質(zhì)中ERK1/2的功能活性，但同時(shí)也減少了其負(fù)反饋回路，從而誘導(dǎo)通路上游成分的過(guò)度激活和耐藥性的產(chǎn)生。與RAS、RAF和MEK相比，ERK1/2在癌癥中的突變較為罕見(jiàn)。ERK1/2抑制劑不僅可以逆轉(zhuǎn)上游突變（包括RAS突變）導(dǎo)致MAPK途徑的異常激活，也能夠克服上游激酶抑制劑誘導(dǎo)的獲得性耐藥性[30]?；诖耍琍lotnikov等[31]設(shè)計(jì)了一種核轉(zhuǎn)錄序列衍生的肉豆蔻?；柞０冯模‥PE肽），它可以阻斷Importin7和ERK1/2之間的相互作用，從而抑制ERK1/2但不影響其誘導(dǎo)的細(xì)胞質(zhì)突起，包括負(fù)反饋循環(huán)，這為靶向ERK1/2治療卵巢癌耐藥提供了一種新思路。越來(lái)越多的研究表明ERK1/2抑制劑可能比RAS、RAF或MEK抑制劑在克服耐藥方面表現(xiàn)出更好的治療效果。許多小分子及其衍生物含有雜環(huán)核，如：TZDs、吡唑、咪唑啉、喹烯酮、苯并噻唑等，已表現(xiàn)出ERK1/2抑制活性[32]。此外，一些ERK1/2小分子抑制劑包括GDC-0994、AZD0364、MK-8353、ASTX02等[33-36]，都在進(jìn)行臨床試驗(yàn)且有些已經(jīng)取得了較為滿意的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但可用于臨床的分子種類(lèi)仍然有限。

ERK1/2通路抑制劑導(dǎo)致耐藥性發(fā)生的另一種機(jī)制是旁路途徑的激活，如ERK5提供的潛在旁路可抑制ERK1/2負(fù)反饋信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，拯救細(xì)胞增殖。此外，對(duì)ERK1/2級(jí)聯(lián)的藥理學(xué)抑制在減弱負(fù)反饋循環(huán)的同時(shí)，也將誘導(dǎo)一些受體酪氨酸激酶的前饋激活，由此進(jìn)一步激活替代途徑（如PI3K/AKT信號(hào)通路），從而維持腫瘤細(xì)胞存活，產(chǎn)生耐藥[37]。有研究表明，同時(shí)在ERK1/2通路的兩個(gè)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行抑制，與抑制單一節(jié)點(diǎn)相比，可以降低25%的卵巢癌耐藥發(fā)生率[38]。因此，設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)出選擇性高且安全性強(qiáng)、能夠同時(shí)靶向ERK1/2和相關(guān)蛋白的抑制劑可能是增強(qiáng)抗癌作用和克服耐藥性的有效方法和重要策略。

3 基于ERK1/2信號(hào)通路的卵巢癌聯(lián)合療法

3.1 ERK1/2抑制劑聯(lián)合化療

雖然紫杉醇（paclitaxel, PTX）和卡鉑的標(biāo)準(zhǔn)化療方案已經(jīng)取得一定的臨床療效，但化療耐藥仍然是卵巢癌治療的主要障礙。一項(xiàng)早期研究表明，RAF或MEK抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物的結(jié)合可以顯著提高鉑類(lèi)難治性癌癥的臨床療效并其延緩耐藥性[39]。Colic等[40]通過(guò)建立人子宮內(nèi)膜樣卵巢癌異種移植（patient-derived xenograft, PDX）模型發(fā)現(xiàn)，MEK抑制劑（貝美替尼）、貝伐珠單抗（bevacizumab, BEV）和紫杉醇PTX的新聯(lián)合方案與使用BEV和PTX雙重組合或單藥療法相比，在不增加毒性的情況下進(jìn)一步提高了化療藥物的抗腫瘤活性。此前也有研究證實(shí)PTX可刺激ERK1/2磷酸化，使用MEK1/2抑制劑（PD98049）可通過(guò)抑制ERK1/2活性，明顯增強(qiáng)PTX對(duì)卵巢癌細(xì)胞增殖和G2/M期的阻滯效應(yīng)，這提示阻斷ERK1/2信號(hào)通路可能是卵巢癌化療中的一種有效輔助手段[41]。另外，一些靶向癌基因的小分子抑制劑（克唑替尼、索拉非尼等）均在與順鉑聯(lián)用后顯示出增強(qiáng)卵巢癌化療敏感的特性[42-43]。

盡管目前MAPK抑制劑和化療藥物的聯(lián)合使用已初步顯示療效，但大多數(shù)患者在不到一年的時(shí)間內(nèi)就會(huì)對(duì)RAF和MEK抑制劑產(chǎn)生耐藥性，因而更多直接作用于ERK1/2的小分子抑制劑正逐漸被開(kāi)發(fā)并表現(xiàn)出良好的治療效果。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)ERK1/2抑制劑（ONC201）聯(lián)合PTX對(duì)靶向抑制MAPK通路上游節(jié)點(diǎn)產(chǎn)生耐藥性的卵巢癌治療有效（研究注冊(cè)編號(hào)NCT04055649）[44]。Wang等[45]發(fā)現(xiàn)在人卵巢癌細(xì)胞系中，通過(guò)ERK1/2抑制劑（U0126）或通過(guò)小干擾RNA沉默抑制ERK2的活性，可使順鉑誘導(dǎo)的MAPK磷酸酶-1（MAPK phosphatase, MKP-1）表達(dá)下調(diào)，增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感度，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡增加。BVD-523是臨床實(shí)驗(yàn)中最常用的一種新的、可逆的、ATP競(jìng)爭(zhēng)性ERK1/2抑制劑，目前在晚期實(shí)體腫瘤的治療上取得了顯著的效果[46]。Myers篩選合成的ERK1/2小分子抑制劑也能有效縮小小鼠模型中人卵巢癌細(xì)胞異種移植腫瘤的體積[47]。此外，木蘭脂素是從木蘭屬物種中提取的一項(xiàng)天然活性成分，Song等[48]認(rèn)為木蘭脂素通過(guò)抑制ERK1/2激活使卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞株停滯于G1期，從而發(fā)揮抗癌作用。高三尖杉酯堿、曲普瑞林等都被證實(shí)其具有抑制ERK1/2的有效成分，能夠逆轉(zhuǎn)卵巢癌順鉑耐藥[49-50]。這些結(jié)果表明，ERK1/2抑制劑可能具有未開(kāi)發(fā)的卵巢癌治療潛力，之后的臨床研究似乎應(yīng)該考慮將更具有針對(duì)性的ERK1/2抑制劑聯(lián)合卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案作為一種普遍的治療選擇。

3.2 ERK1/2抑制劑聯(lián)合免疫治療

隨著免疫調(diào)節(jié)分子在婦科腫瘤領(lǐng)域的研究不斷開(kāi)展，免疫治療逐漸成為近年來(lái)提出的卵巢癌治療新思路，如：免疫刺激細(xì)胞因子、腫瘤抗原疫苗和單克隆抗體類(lèi)免疫檢查點(diǎn)抑制劑等[51]。針對(duì)卵巢癌的免疫治療主要是采用基于程序性死亡蛋白-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1, PD-L1）通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過(guò)阻斷抑制性免疫檢查點(diǎn)與配體結(jié)合，增加腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞數(shù)量及活性而增強(qiáng)抗腫瘤效果[52]。由于卵巢癌復(fù)雜的免疫環(huán)境，目前單獨(dú)應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期/復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床試驗(yàn)尚處于Ⅰ、Ⅱ期，研究表明其客觀緩解率為5.9%～22%[53]。

研究表明，27%～36%的化療耐藥性卵巢癌會(huì)發(fā)生KRAS和BRAF突變，從而激活下游ERK激酶，增加腫瘤細(xì)胞增殖活性[54]。通常在侵襲性癌癥中使用激酶抑制劑的靶向治療可產(chǎn)生高應(yīng)答率，然而由于全身細(xì)胞毒性反應(yīng)、低生物利用度和肝臟代謝效應(yīng)，單一使用MAPK抑制劑（如C1-1040、PD0325901和AZD6244）對(duì)卵巢癌的臨床試驗(yàn)療效并不令人滿意[55-57]。一項(xiàng)卵巢癌腫瘤樣本的病理檢查結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的Bcl-2和P53可交替激活ERK-MAPK和PI3K通路，增強(qiáng)其侵襲性及耐藥性，導(dǎo)致不良預(yù)后[58]。另有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制ERK-MAPK信號(hào)通路可激活T/B細(xì)胞、白細(xì)胞介素信號(hào)通路和由趨化因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)逆轉(zhuǎn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME），產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用[59]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，聯(lián)合使用BRAF/MEK抑制劑（達(dá)拉非尼/曲美替尼）和基于PD-1阻斷的免疫療法可增加CD8（+）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）、CD4（+）T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages,TAMs），產(chǎn)生較強(qiáng)的抗腫瘤活性[60]。

鑒于此，聯(lián)合應(yīng)用靶向多個(gè)致癌信號(hào)通路的抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，將會(huì)是最大限度提高卵巢癌治療效益的一項(xiàng)新策略。Ramesh及其團(tuán)隊(duì)[61]合成了一種雙抑制劑負(fù)載的超分子納米療法（dual inhibitors-loaded supramolecular nanotherapeutic, DiLN），它可以同時(shí)裝載兩種分別靶向ERK-MAPK和PI3K信號(hào)通路的激酶抑制劑并將其遞送至腫瘤細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，在卵巢透明細(xì)胞癌（TOV21G）耐藥細(xì)胞中，DiLN與PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同組合，可介導(dǎo)T細(xì)胞激活免疫效應(yīng)，在降低全身細(xì)胞毒性反應(yīng)的同時(shí)，提高了活性藥物成分的生物利用度。相比單一使用MAPK抑制劑或免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)說(shuō)，雙激酶抑制劑和免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用可以有效地將靶向治療的高反應(yīng)率與免疫治療的長(zhǎng)期持久性相結(jié)合，具有更好的抗腫瘤效果和延長(zhǎng)生存能力。對(duì)于靶向ERK-MAPK信號(hào)通路與PD-1/PD-L1抑制劑的藥物組合尚無(wú)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，這種聯(lián)合用藥在卵巢癌治療中的具體方案設(shè)計(jì)及運(yùn)用效果有待進(jìn)一步挖掘。

4 結(jié)語(yǔ)

全球卵巢癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，如何在確診時(shí)給出更好的治療方案和提供更有效的二線輔助治療，最大限度延長(zhǎng)卵巢癌患者的生存期成為目前亟待解決的難題。近年來(lái)，針對(duì)ERK1/2通路與卵巢癌發(fā)病機(jī)制及耐藥性的相關(guān)研究越來(lái)越多。相信隨著分子生物學(xué)、生物信息學(xué)、生物實(shí)驗(yàn)技術(shù)等學(xué)科的進(jìn)步與發(fā)展，使用ERK1/2抑制劑的特異性治療策略會(huì)更加明確，這將為卵巢癌的治療開(kāi)辟新的方向，也將為晚期卵巢癌患者的不良預(yù)后帶來(lái)極大的改善。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。