畢學(xué)娜，霍立巍，劉軍，鄭彬彬，賈志

天津市北辰醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300400

冠心病是中老年人的常見疾病。冠心病患者在介入治療后應(yīng)該長期堅持雙聯(lián)抗血小板治療，以減少介入治療術(shù)后支架內(nèi)再狹窄形成血栓的風(fēng)險?？寡“逯委熓枪谛牟≈委煹闹匾M成，氯吡格雷、阿司匹林是抗血小板治療中的常用藥物。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，部分冠心病患者在抗血小板治療中會發(fā)生消化道不良事件和心血管不良事件［1-3］?！犊寡“逅幬锵罁p傷的預(yù)防和治療中國專家共識》將年齡＞65 歲、消化道潰瘍或出血病史、合并幽門螺旋桿菌感染、聯(lián)合抗血小板治療和抗凝治療、聯(lián)合使用非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素的冠心病患者定義為抗血小板藥物治療后消化道出血的高風(fēng)險人群，并進(jìn)一步指出，消化道出血高風(fēng)險患者可采用雙聯(lián)抗血小板治療［4］。但雙聯(lián)抗血小板治療后部分消化道出血高風(fēng)險患者仍時有發(fā)生消化道不良事件。早期胃鏡檢查指導(dǎo)在冠脈支架植入術(shù)后消化道出血高風(fēng)險患者雙聯(lián)抗血小板治療中的應(yīng)用效果相關(guān)研究較少。為此，我們觀察了冠脈支架植入術(shù)后消化道出血高風(fēng)險冠心病患者根據(jù)胃鏡檢查結(jié)果制定的雙聯(lián)抗血小板治療方案治療后消化道不良事件、心臟不良事件發(fā)生情況，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2021 年1 月—2022 年1 月于我院心內(nèi)科住院的冠心病患者400 例，均經(jīng)冠狀動脈造影檢查明確診斷為冠心病，后接受支架植入術(shù)，需采用雙聯(lián)抗血小板治療至少1年，同時根據(jù)《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識》判定為消化道出血高風(fēng)險。納入標(biāo)準(zhǔn)：①住院確診冠心病首次接受支架置入術(shù)，按規(guī)范應(yīng)至少接受1 年及以上雙聯(lián)抗血小板治療；②有消化性潰瘍或胃炎病史（經(jīng)過系統(tǒng)治療現(xiàn)在無癥狀）；或僅有不典型消化道癥狀；或長期服用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等；長期飲酒；輕中度貧血；年齡＞65 歲；③年齡18～75歲；④北辰區(qū)常住居民。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確消化道出血、消化性潰瘍、惡性腫瘤；②合并嚴(yán)重肝腎功能不全；③不適宜胃鏡檢查；④其他嚴(yán)重疾病；⑤自動出組者。400 例患者在病情緩解后均建議后續(xù)進(jìn)行胃鏡檢查，根據(jù)自愿原則分為早期胃鏡檢查組（A 組）和經(jīng)驗治療組（B 組）各200 例。A 組患者中男102例，年齡（ 62.90 ± 8.99）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（23.63 ± 2.48）Kg/m2，吸煙115 例、飲酒23 例、高血壓107例、糖尿病41例、消化道疾病史68例，有非甾體類抗炎藥或糖皮質(zhì)激素使用史9例，近1年有消化道癥狀103例，血清肌酐水平72.69 ± 15.44、谷丙轉(zhuǎn)氨酶32.57 ± 13.61、低密度脂蛋白3.17 ± 0.89、左室射血分?jǐn)?shù)58.12 ± 8.68。B 組患者中男110 例，年齡（64.59 ± 8.21）歲，BMI（23.78 ± 2.39）Kg/m2，吸煙96 例、飲酒21 例、高血壓111 例、糖尿病33 例、消化道疾病史71 例，有非甾體類抗炎藥或糖皮質(zhì)激素使用史7 例，近1 年有消化道癥狀97 例，血清肌酐72.67 ± 14.95 、谷丙轉(zhuǎn)氨酶32.90 ± 13.54、低密度脂蛋白3.18 ± 0.87、左室射血分?jǐn)?shù)58.10 ± 8.50。兩組性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、消化道疾病史、非甾體類藥物或糖皮質(zhì)激素使用情況、近1年消化道癥狀發(fā)生情況、肌酐水平、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、低密度脂蛋白、左室射血分?jǐn)?shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意，納入者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 兩組雙聯(lián)抗血小板治療方法 以《2012 年抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識》及2008年美國心臟學(xué)會（AHA）和美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）聯(lián)合美國胃腸學(xué)會（ACG）發(fā)布的專家共識建議為依據(jù)，結(jié)合患者臨床情況調(diào)整雙聯(lián)抗血小板治療方案。A組患者在支架植入術(shù)后早期（1個月內(nèi)）行胃鏡檢查，觀察患者的胃黏膜是否有炎癥、糜爛及潰瘍。A 組患者中胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)病變者（胃鏡檢查結(jié)果正常者）每日予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療6 個月，后調(diào)整為每日予阿司匹林100 mg 及氯吡格雷75 mg，間斷口服PPI，治療12 個月后改為每日予阿司匹林100 mg；A 組患者中胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍病變者每日予阿司匹林100 mg、PPI、胃黏膜保護(hù)劑、促進(jìn)潰瘍愈合藥物，治療1個月時復(fù)查胃鏡，消化性潰瘍愈合者每日予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、PPI、胃黏膜保護(hù)劑（共5個月），治療6個月時調(diào)整方案為每日予氯吡格雷75 mg、PPI，消化性潰瘍未愈合者每日予阿司匹林100 mg、PPI、胃黏膜保護(hù)劑治療；A 組患者中胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)存在上消化道糜爛者予氯吡格雷75 mg、PPI、胃黏膜保護(hù)劑治療1個月，調(diào)整方案為阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、PPI、胃黏膜保護(hù)劑（共5 個月），治療6 個月時調(diào)整方案為：氯吡格雷75 mg治療1個月，1個月后改為氯吡格雷75 mg、PPI。B 組患者中治療過程中無病史、無癥狀、無高危因素者予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、PPI 治療6 個月，后調(diào)整為每日予阿司匹林100 mg 及氯吡格雷75 mg，間斷口服PPI，治療12 個月后改為每日予阿司匹林100 mg；B 組患者中存在消化道癥狀伴貧血者每日予阿司匹林100 mg、PPI、胃黏膜保護(hù)劑長期維持；B 組患者中消化道癥狀伴長期服用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素或長期大量飲酒者、存在消化道癥狀的年齡＞65 歲者、消化道癥狀伴潰瘍或出血史者每日予司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg、PPI、胃黏膜保護(hù)劑治療3個月，后改為阿司匹林100 mg、PPI、胃黏膜保護(hù)劑長期維持。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 每3 個月電話隨訪1 次，觀察并記錄兩組患者用藥情況；觀察并記錄治療過程中兩組消化道事件（新發(fā)消化道癥狀、消化道出血及因消化道出血接受輸血治療）發(fā)生情況、心臟不良事件（支架內(nèi)再狹窄、心源性及全因死亡）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計量資料采用-x±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療期間藥物使用情況比較 A 組患者中服用阿司匹林、氯吡格雷、PPI 及胃黏膜保護(hù)劑分別為185、187、200 及28 例，B 組分別為200、191、200 及45 例。A、B 組PPI 使用人年數(shù)分別為147.5、165.10 人年。與B 組比較，A 組阿司匹林服用比例低、PPI使用人年數(shù)少（P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療期前消化道事件發(fā)生情況 治療期間A 組新發(fā)消化道癥狀12 例，發(fā)生消化道出血3 例，其中需接受輸血治療者1 例，均不需接受有創(chuàng)治療止血；B組新發(fā)消化道癥狀28例，發(fā)生消化道出血16例，其中需接受輸血治療7例，其中需接受有創(chuàng)治療止血者3 例。與B 組比較，A 組新發(fā)消化道癥狀、消化道出血、因消化道出血接受輸血治療比例高（P均＜0.05）。

2.3 兩組患者治療期間心臟事件發(fā)生情況比較治療期間A 組出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄者19 例、心源性死亡1 例、全因死亡2 例；B 組出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄者31例、心源性死亡4 例，全因死亡3 例。與B 組比較，A組支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率低（P＜0.05）。

3 討論

抗血小板治療和PPI 的使用是冠心病患者支架植入術(shù)后預(yù)防血栓形成與預(yù)防消化道出血風(fēng)險之間的平衡，血栓形成和出血風(fēng)險需要在患者個體的基礎(chǔ)上進(jìn)行評估，我們應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況制定個體化診療方案［5］。因此，在保障抗血小板藥物抗栓效果的同時盡可能地減少消化道出血風(fēng)險是目前的研究熱點。隨著PPI的普遍應(yīng)用，抗血小板藥物所致消化道出血的風(fēng)險已大大降低［6］，但冠心病支架術(shù)后患者早期接受胃鏡檢查是否可降低消化道出血高風(fēng)險患者的消化道事件的發(fā)生，目前尚不清楚。

細(xì)胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于細(xì)胞膜中。多種刺激因素可激活磷脂酶A使花生四烯酸從膜磷脂中釋放出來，游離的花生四烯酸在環(huán)氧化酶（COX）的作用下轉(zhuǎn)變成前列腺素G2（PGG2）和前列腺素H2（PGH2）。血小板內(nèi)有血栓素A2（TXA2）合成酶可將 COX 的代謝產(chǎn)物PGH2 轉(zhuǎn)變?yōu)門XA2 有強(qiáng)烈的促血小板聚集作用。阿司匹林為環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，通過抑制COX 發(fā)揮抗栓作用。氯吡格雷屬于噻吩并吡啶類藥物，需經(jīng)肝臟代謝激活，口服給藥后經(jīng)腸道吸收，85%在腸道被水解成無活性代謝產(chǎn)物經(jīng)腸道、泌尿系排出體外，15%原藥入血后在肝臟通過一系列酶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物，該活性產(chǎn)物與ADP 受體P2Y12 不可逆結(jié)合，阻斷血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa 受體與纖維蛋白原結(jié)合形成血栓，發(fā)揮抗血小板作用［7-9］。

早期研究表明對服用阿司匹林時出現(xiàn)胃腸道出血的患者，出血控制后抗血小板治療可用氯吡格雷替代阿司匹林，因為氯吡格雷胃黏膜損傷不良反應(yīng)少。但后期的研究結(jié)果改變了臨床實踐，對既往服用阿司匹林時出現(xiàn)胃腸道出血的患者與換用氯吡格雷相比阿司匹林加用PPI 可顯著減少胃腸道再出血的風(fēng)險［10］。

本研究發(fā)現(xiàn)A 組阿司匹林或氯吡格雷的使用率、消化道事件的發(fā)生均低于B 組，但心臟事件的發(fā)生并沒有高于B 組，即A 組標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物啟用率低于B 組，從而減輕了消化道不良事件的發(fā)生，但并沒有因此導(dǎo)致更多的心臟不良事件發(fā)生。當(dāng)作為長期二級預(yù)防服用阿司匹林時，血管事件減少約1/3，血管死亡減少約1/6，但阿司匹林中斷將導(dǎo)致心腦血管事件風(fēng)險增加3 倍，其中70%的事件發(fā)生在中斷后的7～10 天內(nèi)［11-12］。在一項隨機(jī)對照試驗（RCT）中，220 例接受非心臟手術(shù)的患者服用低劑量阿司匹林進(jìn)行二級預(yù)防，患者被隨機(jī)分為繼續(xù)或暫時用安慰劑替代阿司匹林。30天內(nèi)發(fā)生重大心臟事件的阿司匹林組為1.8%，安慰劑組為9%，兩組間出血并發(fā)癥發(fā)生率無差異［13］。由此推測B 組心臟不良事件的增多可能是因為出現(xiàn)消化道不良事件后中斷抗血小板治療所導(dǎo)致的。此外，雖然本研究中兩組患者PPI 的服用比例相似，但經(jīng)人年公式計算前者關(guān)于PPI 的總用量和用藥時長是明顯減少的，說明早期胃鏡檢查指導(dǎo)雙聯(lián)抗血小板治療方案的選擇可有效控制PPI 的過度使用。

本研究表明A 組新發(fā)消化道癥狀、消化道出血及消化道出血后接受輸血治療均低于B 組，且存在統(tǒng)計學(xué)差異。B 組中因消化道事件而接受有創(chuàng)治療者多于A 組，但無統(tǒng)計學(xué)差異。既往臨床研究［14-16］均證實，當(dāng)阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時，消化道出血發(fā)生率明顯高于單用一種抗血小板藥物，其風(fēng)險增加2～3倍。在VALIANT等［17］研究中，14 703例雙聯(lián)抗血小板治療患者隨訪6 個月時，上消化道出血發(fā)生率為0.37%。本研究中消化道出血、新發(fā)消化道癥狀發(fā)生率較高可能于納入人群均為出血高風(fēng)險人群有關(guān)，但A 組發(fā)生消化道事件明顯少于B 組，且嚴(yán)重出血需輸血治療者也明顯少于B 組，不僅節(jié)省了血液資源，而且在一定程度了避免了輸血相關(guān)風(fēng)險。阿司匹林的抗栓作用在較寬的劑量范圍內(nèi)（30～1 300 mg／d）沒有劑效關(guān)系，這與阿司匹林在低劑量時血小板COX 抑制已經(jīng)飽和相符合。相反阿司匹林的消化道出血不良反應(yīng)顯示存在劑效關(guān)系，這與上消化道黏膜為有核細(xì)胞，其COX 活性抑制存在劑量依賴和給藥間期依賴相符合，減少阿司匹林劑量不能消除風(fēng)險但可以減少風(fēng)險［18-19］。

綜上所述，冠脈支架植入術(shù)后根據(jù)早期胃鏡檢查結(jié)果制定雙聯(lián)抗血小板方案治療可減輕消化道出血高風(fēng)險患者的消化道損傷，不增加心臟不良事件的發(fā)生，同時可減少PPI、胃黏膜保護(hù)劑及血制品的臨床使用。但本研究為單中心前瞻性隊列研究，樣本量較小，后續(xù)尚有待于多中心大樣本量研究進(jìn)一步證實。