金杰 許紅梅 馬莎莎 楊行 盧潔

(1.濱州醫(yī)學院護理學院,山東 濱州 256603;2.濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院,山東 濱州 256603)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary thromboembolism,PTE)在內的一組血栓栓塞性疾病,是惡性腫瘤患者常見合并癥和重要致死原因之一[1]。研究[2]表明,惡性腫瘤患者VTE發(fā)病率高達4%～20%,發(fā)生風險是非腫瘤患者的4～7倍。VTE的發(fā)生會延長住院時間,增加患者的醫(yī)療保健負擔;Wright等[3]研究顯示,發(fā)生VTE的惡性膠質瘤患者平均住院時間延長了近10 d,平均住院費用比非VTE患者高約2倍[4]。此外,VTE還與患者疾病預后差、生活質量差及死亡風險增加有關;除腫瘤本身進展外,VTE是惡性腫瘤患者死亡的第2大原因[5]。除了VTE的高發(fā)病率,惡性腫瘤患者還常并發(fā)嚴重的出血風險,目前的國際指南[6]并不建議對所有癌癥患者進行常規(guī)藥物預防?；诖?國內外專家學者對惡性腫瘤相關VTE進行探索,開發(fā)出了一系列惡性腫瘤相關的VTE風險評估工具,這些預測模型可以幫助醫(yī)務人員客觀評估患者VTE 的發(fā)生風險,以便對其實施個性化預防措施。目前,國內外對惡性腫瘤相關性VTE風險預測模型的研究日漸增多,但國內對相關預測模型的應用報告少見;因此,本文對惡性腫瘤患者合并VTE的危險因素進行分析總結,并對幾種惡性腫瘤相關性血栓風險預測模型的臨床應用進展進行綜述,分析其利與弊,以期為臨床護理實踐提供依據(jù)。

1 惡性腫瘤相關VTE危險因素

1.1患者相關因素 與腫瘤患者VTE相關的危險因素主要包括高齡(≥65歲)、女性、肥胖、體能狀態(tài)、存在合并癥(尤其是肺部和腎臟疾病)等[7]。有研究[8]認為,靜脈曲張和既往VTE病史與腫瘤患者VTE的發(fā)生相關;與沒有VTE病史的患者相比,有VTE病史者出現(xiàn)新血栓的風險增加了3倍,即使接受抗凝治療也有很高的復發(fā)風險。Weze等[9]進行了一項前瞻性隊列研究,結果顯示不同種族腫瘤患者的VTE發(fā)病率有顯著差異,黑人患者的VTE發(fā)病為4.02%,白人和西班牙裔患者為2.98%,在中國患者中觀察到的發(fā)病率最低,為0.79%。同時,VTE家族史也是癌癥患者(睪丸癌、乳腺癌、直腸癌和胃癌)發(fā)生VTE的危險因素[10]。此外,遺傳性血栓形成與腫瘤患者發(fā)生VTE存在關聯(lián),Gran等[11]研究結果表明,凝血因子V Leiden突變的腫瘤患者VTE風險增加約2倍。

1.2腫瘤相關因素 腫瘤的原發(fā)部位是VTE發(fā)生的重要危險因素,這可能與不同腫瘤的特異性觸發(fā)機制有關,多種癌細胞可以促進血小板的聚集活性,觸發(fā)血小板產生粘附、聚集及釋放反應,從而引起血栓的形成[12]。雖然不同腫瘤類型的VTE發(fā)生率可能因臨床情況存在差異,但多項研究[13-14]顯示:原發(fā)性腦部腫瘤、胰腺癌、結直腸癌、肺癌、胃癌患者合并VTE的發(fā)病率較高。VTE發(fā)生率也可能因腫瘤組織亞型而異,非小細胞肺癌患者中,腺癌患者的發(fā)病率高于鱗狀細胞癌患者,Dou等[15]研究結果顯示,腺癌患者的VTE發(fā)生風險是非腺癌患者的2.4倍。與此同時,癌癥分期及診斷后時間也與VTE的發(fā)生有關。一項基于人群的隊列研究[16]顯示,患者發(fā)生VTE的風險會隨著腫瘤分期增加而升高。同時,癌癥診斷后的初始階段是VTE發(fā)生的高峰期,確診后的前6個月風險最大[17],這可能與初始階段進行治療干預有關。

1.3治療相關因素 積極的抗腫瘤治療如化療等會增加患者VTE的發(fā)生風險[18]。研究[19]表明,基于鉑的化療方案與VTE發(fā)生相關,與非貝伐單抗治療的患者相比,接受其治療的患者發(fā)生VTE的風險顯著增加(RR=1.33,95%CI:1.13～1.56)[20]。腫瘤支持治療中,促紅細胞生成素、輸血等與VTE的發(fā)生相關[21]。除此之外,手術、住院、輻射、中心靜脈導管的置入等也是腫瘤相關性VTE的重要危險因素。Chopra等[22]進行了一項meta分析,結果表明腫瘤患者導管相關性血栓(cather-related thrombosis,CRT)的發(fā)生風險高于非腫瘤患者,并且相比其他類型的中心靜脈導管,外周中心靜脈導管所致血栓的發(fā)生率更高。

1.4生物標志物 Hiraide等[23]回顧性分析了682例新確診肺癌患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平升高是肺癌相關VTE的高風險因素。Khorana等[24]對705例實體瘤患者進行了分期12個月的隨訪,發(fā)現(xiàn)P-選擇素是VTE的獨立預測因素。此外,白細胞計數(shù)升高、C-反應蛋白、組織因子等也與VTE的發(fā)生有關[25]。

2 惡性腫瘤相關性VTE風險預測模型

2.1Khorana風險評分 2008年,Khorana等[26]基于臨床經驗以及前瞻性觀察研究結果開發(fā)了Khorana評分,這是首個用于預測非手術癌癥患者VTE發(fā)生風險的評估工具,已得到廣泛的研究和驗證。該評分使用多個獨立預測因子,包括腫瘤類型(“非常高風險”和“高風險”)、化療前血小板計數(shù)、血紅蛋白水平<100 g/L或使用紅細胞生長因子、化療前白細胞計數(shù)>11×109/L和BMI≥35,除“非常高風險”腫瘤賦2分外,其余危險因素均賦1分,最后將各評分相加得到總分。國外一項研究[27]顯示,相對于Khorana評分為0分隊列,Khorana評分為1分、2分和≥3分隊列的風險分別增加1.72倍、2.46倍和4.99倍,提示Khorana評分模型可用于預測住院患者VTE的發(fā)生,并且隨著 Khorana評分增加,VTE發(fā)生率顯著升高。然而,Mulder等[31]對55個隊列(包括34 555例患者)進行評估,結果顯示19%的患者被歸類為低風險(0分),64%為中風險(1～2分),17%為高風險(≥3分),6個月VTE發(fā)生率分別為5.0%、6.6%和11.0%。但最終僅有23%的VTE事件發(fā)生在Khorana評分高危組的患者中;Khorana低/中風險評分腫瘤患者的VTE發(fā)生率仍較高,表明Khorana評分對低/中風險腫瘤患者的預測性能不佳,仍需進一步完善。同時,Khorana評分對不同腫瘤類型相關性VTE的預測效力不同,Mulder等[27]研究發(fā)現(xiàn):該評分在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤患者中的預測性較好,但Rupa-Matysek等[29]和Van 等[30]研究結果分別顯示:Khorana評分在惡性淋巴瘤和胰腺癌患者中預測性能不佳。雖然,Khorana評分模型評分項目少,數(shù)據(jù)易獲取,使用便捷,在高危患者中顯示了較好的預測能力;但是也有一定的局限性,因研究觀察時間較短,結果可能存在一定偏差。同時,Khorana評分是基于歐美國家人群開發(fā)的,在亞洲BMI≥35的患者相對較少,因此目前國內仍需大規(guī)模研究來驗證其篩選VTE的有效性。

2.2Caprini血栓風險評估量表 Caprini風險評估量表是臨床上對VTE有效的綜合性風險量化工具,目前主要針對外科手術患者進行VTE的風險預測[31]。《美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)抗栓治療及血栓預防臨床實踐指南(第9版)》[32]根據(jù) Caprini風險量表對患者進行血栓評分及分層,并根據(jù)相應的危險分層提出了預防建議?！赌[瘤相關血栓栓塞癥預防及治療中國國家指南(2015版)》[33]也推薦該量表用于患者VTE風險評估。Hachey等[34]對232例肺癌患者進行了回顧性評估發(fā)現(xiàn):與Caprini評分為5分相比,評分為6分和7分的患者發(fā)病風險高出了2.089倍和7.156倍。將肺癌患者分為低風險(0～4分)、中風險(5～8分)及高風險(≥9分)組,低、中、高風險組的VTE發(fā)生率分別為0、1.7%和10.3%,并且隨著Caprini評分的升高,VTE發(fā)生率也會增加,顯示出該模型一定的分層效果。Barber等[35]在婦科腫瘤患者中驗證了Caprini評分與發(fā)生血栓的相關性,結果表明:Caprini量表對婦科惡性腫瘤患者進行低、中風險分層效果不顯著。一項使用Caprini量表評估癌癥患者外周中心靜脈導管相關性血栓形成風險的研究[36]也有相似的結果。可見,Caprini量表用于評估惡性腫瘤相關VTE的準確性仍需進一步研究。由于Caprini評分條目多,賦分方式相對復雜,且實驗室檢查項目中的V Leiden因子、凝血酶原20210A等不是入院常規(guī)檢查項目,臨床醫(yī)護人員難以評估,在實施過程中存在一定的局限性。

2.3COMPASS-CAT評分 Gerotziafas等[37]基于乳腺癌、結直腸癌、肺癌和卵巢癌患者開發(fā)了COMPASS-CAT評分。模型中的變量包括合并癥、治療類型、血小板計數(shù)和多種臨床特征。隨訪6個月時,分層為低/中和高風險組患者的VTE發(fā)生率分別為1.7%和13.3%,ROC曲線下面積(AUC)為0.85。預測模型的敏感性、特異性、陰性、陽性預測值分別為88%、52%、98%和13%,可以較好地識別處于VTE低/中等風險腫瘤患者;但由于該評分只初步驗證針對患有乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌和卵巢癌的門診化療患者,對其他惡性腫瘤患者的VTE預測仍需進一步研究。姚宇婷[38]根據(jù)不同水平D-二聚體來預測惡性腫瘤發(fā)生VTE風險,分析ROC各點值,將Youden指數(shù)取最大值(0.637)時所對應的分界點3.83 mg/L作為最佳診斷臨界值,并將其納入構建了COMPASS-CAT聯(lián)合預測模型;該研究發(fā)現(xiàn),COMPASS-CAT聯(lián)合預測模型的靈敏性、特異性和Youden指數(shù)分別為75.8%、90.6%和66.4%,均高于COMPASS-CAT評分,為惡性腫瘤早期預防VTE的發(fā)生提供了臨床依據(jù)。然而,該模型也存在一定的局限性,COMPASS-CAT評分將≥7分(總分28分)的患者確定為VTE高風險人群,可能過高地估計了VTE發(fā)生率因而產生不必要的VTE檢測和預防措施。同時,Gerotziafas等[37]研究為回顧性研究,存在潛在的分類錯誤和選擇偏移,影響研究的科學性,仍需在大規(guī)模、前瞻性的研究中進一步驗證。

2.4基于Khorana評分改良的血栓風險預測模型 為了進一步提高Khorana評分的預測能力,國內外研究者對量表進行改良并完善,形成了預測性能更佳的血栓風險預測模型,如Vienna CATS評分[39]、PROTECHT評分[40]、ONKOTEV評分[41]等。

2.4.1Vienna CATS評分 2010年Ay等[39]在819例惡性腫瘤患者中進行了一項前瞻性隊列研究,開發(fā)出了Vienna CATS評分,該評分通過增加D-二聚體和可溶性P-選擇素2項生物標志物(分別賦1分),擴展了Khorana評分。該研究顯示,與Khorana評分相比,Vienna CATS評分分層結果得到了顯著改善,高分風險組患者的VTE發(fā)生率明顯高于低分組,得分≥5的患者中,VTE的累計發(fā)生率為35%,得分為4的患者中發(fā)生率為20.3%。雖然該評分工具在原始研究中表現(xiàn)較好,但仍需要更多研究驗證其臨床效果。

2.4.2PROTECHT評分 PROTECHT評分[40]在5項預測變量的基礎上增加了2項化療藥物(鉑類化療和吉西他濱化療),并分別賦予1分,將所有條目得分相加,總分≥3分的患者被確定為VTE高風險,評分在0～2分的患者為VTE中低等風險。該回顧性研究顯示,PROTECHT評分的預測性能優(yōu)于Khorana評分。但是Van等[42]研究結果表明,PROTECHT評分的區(qū)分性能并不佳,并且其預測效能似乎主要受化療類型的風險驅動。同時,PROTECHT評分中變量“吉西他濱化療”過于具體,模型的適用性可能會受到一定限制。

2.4.3ONKOTEV評分 Cella等[41]前瞻性評估了843例惡性腫瘤患者,采用單變量分析篩選VTE重要危險因素,通過多變量分析進一步證實。結果表明,Khorana評分>2分、VTE病史、腫瘤遠處轉移和血管/淋巴管受壓是發(fā)生VTE的獨立危險因素。ROC曲線分析顯示,在3個月時(71.9% VS 57.9%,P=0.001)、6個月時(75.4% VS 58.6%,P<0.001)和12個月時(69.8% VS 58.3%,P=0.014),ONKOTEV評分的AUC較Khorana模型有顯著改善。ONKOTEV評分是近幾年提出的一種新的預測模型,對門診患者[41]、胰腺癌患者[43]及膽管癌患者[44]都顯示出了良好的預測效果,但是目前還沒有住院及其他腫瘤類型患者的研究數(shù)據(jù),若要推廣應用,仍需要更多的研究提供證據(jù)支持。

2.5特異性癌癥相關性VTE風險預測模型 腫瘤類型不同,VTE事件的發(fā)生率存在較大差異。因此,開發(fā)特異性癌癥相關性VTE風險預測模型將會提高VTE風險預測性能。

2.5.1肺癌 Rupa-Matysek等[45]比較了幾種 VTE 風險評估工具(Khorana 風險評分、PROTECHT 評分、CONKO 評分和COMPASS-CAT評分)發(fā)現(xiàn):COMPASS-CAT 評分能更好地識別發(fā)生VTE的患者,并且在區(qū)分VTE高風險和低風險的肺癌患者中顯示了其優(yōu)越性。Ferroni等[46]對108例肺癌門診患者的治療前D-二聚體水平進行了回顧性評估,發(fā)現(xiàn)化療前D-二聚體可以預測VTE,并且可以對Khorana評分為中等風險癌癥患者進行VTE危險分層。Syrigos等[47]提出了ROADMAP-CAT模型,該研究評估了150例肺腺癌患者,發(fā)現(xiàn)促凝血磷脂依賴性凝血時間 (Procoag-PPL)和凝血酶生成的平均速率指數(shù)與VTE發(fā)生率相關,但這幾種預測模型目前仍缺乏外部驗證。

2.5.2淋巴瘤 2016年Antic等[48]針對淋巴瘤患者開發(fā)了血栓形成淋巴瘤(ThroLy)評分,該評分對于中高危淋巴瘤相關VTE的發(fā)生預測性能較佳。研究人群為1 820例淋巴瘤患者,其中推導組5.3%的患者及驗證組中5.8%的患者發(fā)生了VTE。淋巴瘤相關VTE的獨立預測因子(VTE病史和/或動脈事件、活動能力下降、肥胖BMI>30、結外定位、縱隔受累、治療期間出現(xiàn)中性粒細胞減少,血紅蛋白水平<100 g/L)被納入了預測評分中。在推導組和驗證組中,C-index指數(shù)分別為 0.879和0.857。但是在Rupa-Matysek等[49]研究中發(fā)現(xiàn),在整個隊列以及每個淋巴瘤組織亞型中,C-index指數(shù)平均為0.55,遠低于Antic等[43]研究結果。因此,ThroLy評分在VTE事件中的預測效用還有待商榷。

2.5.3婦科惡性腫瘤 2020年Norris等[50]開發(fā)了預測婦科惡性腫瘤相關性VTE的風險預測模型,多變量回歸分析確定 BMI>30、血紅蛋白<115 g/L和化療是VTE的獨立預測因子,以此構建了 THROMBOGYN評分,并在探索THROMBOGYN評分基礎上加入內源性凝血酶和D-二聚體后的預測性能,發(fā)現(xiàn)THROMBOGYN評分可識別VTE低風險和高風險的婦科癌癥患者,且2種生物標志物的添加提高了評分的預測能力。

3 小結

采用風險預測模型對惡性腫瘤患者進行評估,能早期識別惡性腫瘤患者VTE的發(fā)生風險,并根據(jù)評估風險及時采取精準化、個性化的預防措施,從而降低VTE發(fā)生率、減輕患者的醫(yī)療保健負擔、改善患者預后,提高患者的生存質量。近年來,惡性腫瘤相關性血栓預測模型研究取得了很大進展,但是風險模型較多且各有利弊,臨床醫(yī)務人員應根據(jù)指標可獲取性、便捷性及臨床的實際情況來選擇?，F(xiàn)有的惡性腫瘤相關性血栓風險預測模型雖然能夠識別癌癥患者中的高危人群,但是對低風險人群的VTE風險預測能力仍然較低。未來在構建模型時應考慮其在中低風險腫瘤患者中的預測能力。此外,在構建模型時不能只進行內部驗證,還應在目標性人群中進行多中心、大規(guī)模的外部驗證,并且針對不同腫瘤患者開發(fā)特異性的VTE預測工具,形成更加精準的VTE風險防控體系。