蔡文穎,包紅霞

1.天津市西青區(qū)婦女保健計劃生育服務中心,天津 300380;2.天津市河西區(qū)婦幼保健計劃生育服務中心,天津 300200

產后抑郁癥(postpartum depression,PPD)是指女性在產后4周內出現(xiàn)的以嚴重度抑郁(major depressive disorder,MDD)為特征的病理現(xiàn)象,臨床表現(xiàn)以情緒低落、對新生兒冷漠、食欲減退、失眠、注意力不集中、行動障礙、喪失自信等與抑郁有關的精神綜合征[1-2]。PPD患者可在3～6個月實現(xiàn)自我恢復,但嚴重者會持續(xù)1～2年,甚至更長時間,且再次妊娠時,PPD的發(fā)病率將大大增加。《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》將MDD發(fā)作時間定義為“圍產期發(fā)作”,并認為產后女性MDD現(xiàn)象的發(fā)生均在圍產期有一定征象表征,可在圍產期進行早期干預治療[3-4]。

臨床研究顯示[5-6],約有20%的女性在孕期或產后可出現(xiàn)不同程度的抑郁,PPD的發(fā)生可能與遺傳、神經內分泌功能、神經遞質的表達水平、社會-心理因素、產科相關情況等有關。鑒于產婦在圍產期內分泌及神經遞質表達水平波動較大,臨床研究中多傾向于神經內分泌學說及神經遞質平衡學說為主,并認為圍產期激素表達失衡是導致PPD發(fā)生、發(fā)展的關鍵誘導因素之一?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)[7-8],神經功能障礙與腦內多種神經因子的表達平衡有關,如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、谷氨酸(glutamate,Glu)、神經活性類固醇(neuroactivesteroids,NAS)和別孕烯醇酮(allopregnanolone,ALLO)等,PPD的發(fā)作可導致下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)功能調節(jié)異常,即便是在靜息狀態(tài)下,其腦內神經遞質的表達也出現(xiàn)功能鏈接異常。

現(xiàn)代醫(yī)學對PPD的治療主要采用藥物、心理、物理治療為主,一線抗抑郁藥物主要為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)及三環(huán)類抗抑郁藥物,此類藥物對緩解臨床癥狀有一定作用,但長期使用對母乳喂養(yǎng)的嬰兒有一定的不良反應,可導致嬰兒行為異常等[9]。中醫(yī)學認為,產后抑郁與其特殊生理時期有關,產后是“氣虛、血瘀、痰阻”交互錯雜的狀態(tài),中醫(yī)多以條暢氣血、益氣養(yǎng)血、疏肝解郁為治療原則[10]?；诖?本研究從神經遞質表達平衡為切入點,探討產后抑郁神經信號的傳導機制及中醫(yī)藥對該神經信號傳導途徑的調節(jié)作用,以期為后期的研究提供參考依據。

1 中醫(yī)學對PPD的認識

PPD是一類心理障礙性疾病,屬中醫(yī)學“臟燥”“百合病”“郁證”“失眠”“癲狂”等范疇。中醫(yī)認為,女子以肝為先天,以血為本,肝藏血,血的生理作用的發(fā)揮依賴于氣的推動、固攝及生發(fā)作用,在分娩過程中氣血損耗太多,氣隨血脫,致使陰血虧虛,臟腑失養(yǎng),此乃病理發(fā)生基礎。心脾兩虛證、血瘀證、肝郁氣滯證是產后抑郁癥的常見證型[11]。心脾兩虛證病機為產后思慮過度或氣血生化不足,心神失養(yǎng)所致,治則當以養(yǎng)氣血、安神志為主,方選甘麥大棗湯合歸脾湯加減;血瘀證病機為產后元氣虧虛,氣虛則血行動力不足而血瘀,或產后胞宮瘀血停滯,治則當以活血化瘀、安定神志為主,方選生化湯加減;肝郁氣滯證病機為憂郁膽怯,產后情志所傷,心神不安,煩躁易怒,驚恐易醒,治則當以鎮(zhèn)靜安神、疏肝解郁為主,方選逍遙散加減[12-13]。

中醫(yī)學認為,PPD的病理特點是以陰陽失調為主要特點,其病位在肝,《中國醫(yī)學大成·柳州醫(yī)話·按語八十五條》云:“肺主一身之表,肝主一身之里,五氣之感,皆從肺入,七情之病,必由肝起,此余夙論如此?！奔疵鞔_“七情”之病,皆責之于肝[14-15]。對于其治療原則,應以調、補為主,調即平衡陰陽,使陰陽調和,補即補養(yǎng)氣血,使肝木調達,則其郁自舒,其病自愈[16-17]。

2 神經信號調節(jié)作用

2.1 中醫(yī)藥對信號通路的調節(jié)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(AKT/mTOR)信號通路被認為是抑郁癥的一個作用靶點[18],該信號通路可參與多種神經信號的傳導,發(fā)揮神經細胞對外界應激刺激的反饋作用,激活后的AKT將信號傳導至下游,再經過轉錄、翻譯等生物學效應,促進海馬區(qū)的神經細胞再生。有研究顯示[19-20],重度抑郁癥患者腦組織中AKT蛋白的活性顯著降低,當增加AKT蛋白活性時,可促進抗抑郁藥物的療效發(fā)揮,對增強海馬干細胞的功能有發(fā)揮積極意義。mTOR為AKT的底物之一,AKT通過多種信號轉錄激活mTOR,并由mTOR的上調表達來促進神經細胞突觸的再生,多種抗抑郁藥物均通過該信號通路發(fā)揮神經突觸傳導性調節(jié),發(fā)揮抗抑郁作用。甘麥越鞠丸可通過調節(jié)產后抑郁患者血清中AKT、mTOR蛋白的表達,促進神經突觸信號傳導的修復,加快神經細胞的再生,發(fā)揮抗抑郁作用[21]。

細胞外信號調節(jié)激酶(extracellular signalregulated kinase,ERK)-cAMP反應序列蛋白(cyclic adenosine monophosphate response element binding protein,CREB)通路是一種將細胞外界刺激信號傳導至細胞核的信號傳導途徑,該信號途徑中關鍵的蛋白為沉默信息調節(jié)因子1(silent information regulator 1,SIRT1),SIRT1參與神經元的生長、發(fā)展、信號傳遞等生理作用,并對神經元存活發(fā)揮保護性作用,可促進神經元突觸的成熟,同時也對抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展起到調控作用[22-24]。研究發(fā)現(xiàn)[25-26],ERK途徑參與了SIRT1介導的神經細胞保護作用,SIRT1可激活、增強ERK的神經保護作用,兩者對神經細胞的調節(jié)發(fā)揮協(xié)同增效作用,抑郁癥患者大腦海馬區(qū)SIRT1-ERK1/2信號傳導受到明顯抑制,激活該信號途徑可積極促進PPD患者的恢復,并可促進神經細胞的保護,使神經系統(tǒng)的可塑性增強,從而發(fā)揮抗抑郁作用[27]。研究發(fā)現(xiàn),越鞠甘麥大棗湯可調節(jié)該信號途徑發(fā)揮抗抑郁作用,其作用方式是上調海馬SIRT1、ERK、CREB的蛋白表達,抵抗其抑制狀態(tài),促進神經細胞的快速恢復[28]。

2.2 中醫(yī)藥對下丘腦-垂體-性腺(腎上腺、甲狀腺、腸)軸的調節(jié)作用神經系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)作為人體最重要的系統(tǒng),擔負著神經-體液的調節(jié)作用,兩者相互聯(lián)系又相互獨立,主要作用的發(fā)揮依賴于下丘腦-垂體-性腺(腎上腺、甲狀腺、腸)軸,此軸對神經因子、激素水平等遞質發(fā)揮調節(jié)作用,促使各系統(tǒng)處于相對穩(wěn)定的動態(tài)變化中,一旦有一個軸系統(tǒng)發(fā)生異常,其他軸運行系統(tǒng)將受到不同程度的影響,該變化將對產后抑郁發(fā)揮重要作用[29-30]。

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)為腦神經抑制性遞質,參與大腦神經信號的傳導調節(jié),其中約90%的5-HT合成來源于腸嗜鉻細胞,小部分由腸道微生物產生。妊娠前后,機體激素水平波動較大,雌激素水平迅速下降,神經遞質含量相對減少[31-32]。有研究人員根據患者體質、病癥選擇消遙散治療,結果顯示,消遙散可提高產后抑郁患者血清5-HT、多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)的表達水平,上調擬桿菌門豐度,減少厚壁菌門豐度,改善抑郁狀態(tài)[33-34],同時也對 5-HT、DA的代謝產物亦產生一定影響,即5-HT代謝產物5-羥吲哚乙酸、DA代謝產物物3,4-二羥基苯乙酸表達水平升高。

2.3 中醫(yī)藥對腦-腸神經遞質的調控作用腸道微生物可產生多種內分泌細胞、神經遞質因子,并通過神經-免疫-內分泌系統(tǒng)調控機體的胃腸道狀態(tài),即腸道微生物及其代謝產物通過刺激腸道發(fā)揮蠕動調節(jié)作用,參與雙向腸腦交互過程[35-36]。有研究表明[37-39],產后抑郁患者腸道菌群會出現(xiàn)不同程度失調,如變形菌門的Alphaproteobacteria 和Oxalobacter 細菌比例增加,當患者臨床癥狀得到緩解候,該菌群比例明顯降低,提示產后抑郁患者可發(fā)生腸道菌群失調,并參與微生物-腦-腸軸的神經調控。

有研究顯示[40-42],針灸可通過刺激中脘、關元、足三里、豐隆等特定穴位而發(fā)揮作用,即可提高神經元中磷酸化信號傳導因子、轉錄激活因子3的表達水平,增加腸道內益生菌(如乳酸桿菌、雙歧桿菌)的含量,激發(fā)中樞神經及周圍神經的雙向刺激作用,促進腦腸肽的表達升高,進而發(fā)揮調節(jié)腸道菌群的作用。人體作為一個整體,各臟腑、器官可通過相應經絡進行關聯(lián),如耳不單純?yōu)槁犛X器官,可通過經絡循行與臟腑器官發(fā)生關聯(lián)性反射,即人體各臟腑器官的病理變化可通過經絡反映到耳部對應反射區(qū)上,通過刺激耳穴反射區(qū)的特定區(qū)域,促進神經信號通過迷走神經的沖動傳導,將神經刺激反饋至大腦相應分區(qū),從而對抑郁狀態(tài)進行神經干預。多種臨床研究證實[43-45],耳穴刺激可實現(xiàn)對神經信號的調節(jié)作用,如刺激神門穴可發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神作用;刺激肝穴可疏肝瀉火、活血化瘀、安定神志;刺激腎穴、心穴,可使水火相濟等[46]。

現(xiàn)代藥理學研究證實[47-48],中醫(yī)藥可通過改善腸道菌群紊亂狀態(tài),維持腸道菌群相對穩(wěn)定,保持腸道微生物多樣性,提高腸道厭氧菌豐度,增加腸道短鏈脂肪酸含量,增加的短鏈脂肪酸可通過信號通路調節(jié)作用抑制腸道及神經炎癥損傷,改善認知功能,維持腦-腸神經信號正常的傳導;此外還促使水平異常的厚壁菌門、變性菌門等菌群水平恢復正常,改善因腸道功能異常引起的情緒障礙[49-51]。

2.4 中醫(yī)藥對產后抑郁患者激素水平的調整作用在圍產期,女性機體處于長期應激狀態(tài),HPA軸異常興奮,其產生的內分泌因子表達水平升高,如皮質酮(corticosterone,Cor)、皮質醇等激素水平升高;在分娩后,產婦激素水平呈現(xiàn)明顯下降趨勢,致使腦組織、內分泌組織維持正常生理過程所需要的激素水平不足,會出現(xiàn)腦功能障礙,即情緒異常等[52-53]。促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing homone,CRH)與機體應激性行為及內分泌系統(tǒng)反應有密切關聯(lián),處于應激狀態(tài)時,CRH分泌增加,過多的CRH可抑制NE、5-HT對中樞核團的破壞作用,降低NE、5-HT的敏感度,抑制神經的活動狀態(tài),進而發(fā)揮抗抑郁作用[54]。

有文獻報道[55-56],產后雌激素水平的持續(xù)降低可引發(fā)抑郁,且產后1～14周,產婦如發(fā)生持續(xù)性低雌激素,其產后憂郁的發(fā)生概率顯著增加,提示,雌激素水平的穩(wěn)定對產后抑郁及性腺激素動態(tài)平衡發(fā)揮主導作用,對產后雌激素水平的控制可有效干預產后抑郁的發(fā)生。從生理角度來看,妊娠期黃體分泌的孕激素顯著升高,明顯高于月經周期的最高水平,孕激素對抑郁癥可發(fā)揮雙重調控作用,既有鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用,又可激活單胺氧化酶敏感性,引發(fā)抑郁,倍量水平升高的孕激素可顯著降低PPD的發(fā)生概率[57-59]。有研究將參芪解郁方應用于心脾兩虛型產后抑郁患者,在連續(xù)治療6周后,發(fā)現(xiàn)產婦的血清雌激素(estrogen,E)水平明顯升高、孕激素(pmgestemne,P)水平顯著下降[60]。

2.5 中醫(yī)藥對產后抑郁患者免疫調節(jié)的作用有研究發(fā)現(xiàn)[61-62],抑郁患者的免疫狀態(tài)較為紊亂,特別是輔助性T淋巴細胞(helper T,Th),即來自初始CD4+T淋巴細胞的2種不同功能狀態(tài)的免疫細胞亞群Th1和Th2,Th1型免疫細胞表達量占據優(yōu)勢時,機體細胞免疫出現(xiàn)亢進狀態(tài),產生炎癥反應,即中醫(yī)學實證狀態(tài);當Th2型免疫細胞表達量占據優(yōu)勢比例時,免疫呈現(xiàn)抑制,即中醫(yī)學虛癥狀態(tài)[63]。其中Th1/Th2的紊亂失衡是機體免疫狀態(tài)紊亂的標志之一,在對抑郁患者進行免疫狀態(tài)研究中發(fā)現(xiàn),重度抑郁患者Th1/Th2平衡失態(tài),紊亂的免疫狀態(tài)可激發(fā)產生多種免疫學相關病理產物,從而引發(fā)疾病狀態(tài),即Th1/Th2動態(tài)平衡維持著機體免疫狀態(tài)的“陰陽消長”平衡,在對Th1/Th2平衡進行動態(tài)調整后,患者抑郁狀態(tài)得到明顯改善[64-65]。

3 結語

產婦在妊娠、分娩兩個階段會經歷生理、心理、社會適應等各方面的變化,由于多種原因可能會導致產婦無法適應角色、心態(tài)的轉變,進而表現(xiàn)為產后出現(xiàn)過度焦慮、睡眠障礙等癥狀。中醫(yī)學認為,人體是個有機整體,對機體的調理,既要整體把握,又要因人制宜。對PPD的治療基于調補陰陽“因人制宜”的理念,注重“形”“神”相互聯(lián)系,并最終達到“形神具備、疾病得愈”[66]。同時,也應加強產前、產中、產后宣教、干預工作,提高產婦對抑郁癥的認知水平,產前可結合產前談話、量化評分(SSRS量表、愛丁堡產后抑郁量表問卷調查等)方式對產后狀態(tài)進行預判,加強臨床醫(yī)務工作者對產后抑郁的重視程度,做到早期干預、早期治療,及時調整產婦心態(tài),提前做好干預準備[67]。在分娩階段,可根據產程的不同進行及時指導,減輕產婦分娩壓力,增強產婦自我分娩意識,同時可通過多種途徑促使患者保持輕松、安全的情緒體驗,增強母嬰互動,積極正確引導產婦情緒[68-69]。

目前,對于中醫(yī)藥發(fā)揮作用的分子機制尚未完全闡明,現(xiàn)有的研究僅針對某些神經遞質、細胞因子、炎癥蛋白等表達情況進行關聯(lián)分析,關于信號途徑也僅對其主要誘導途徑進行分析,其旁路機制、觸發(fā)效應等關聯(lián)性信號途徑研究較少。今后,應以化學組分為研究對象,通過代謝組學考察其體內代謝途徑,進而分析影響該代謝途徑的關鍵信號通路,再進行針對性的研究,把握從“整體成分”到“整體效應”的分析思路,揭示中醫(yī)藥發(fā)揮抗抑郁的作用機制。同時,也應對患者盡可能開展早期防治結合,并注重圍產期宣教、預判早期干預措施,積極做到形神并調,身心同治,探索多層次、多角度的分析模式,深入分析中醫(yī)藥治療PPD的循證醫(yī)學證據,提高中醫(yī)藥防治PPD的療效。