吳宇晗,黃琳娜,李敏,崔曉陽,詹慶元,王辰*

(1哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,哈爾濱150086;2中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京 100029)

肺移植是目前唯一可行的治療終末期肺部疾病的方法[1]。1992年至2018年期間,全球近7萬例成人完成肺移植手術(shù)[2]。由于移植肺與外界環(huán)境的聯(lián)系以及肺移植患者咳痰能力有限,肺移植受者通常較其他移植患者更早發(fā)生下呼吸道感染(lower respiratory tract infection,LTRI)[3]。盡管廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)做法是給予預(yù)防性抗生素,但移植后感染性并發(fā)癥發(fā)生率仍高達(dá)50%[4]。感染是肺移植患者術(shù)后30d內(nèi)死亡的第二大原因[5]。提前預(yù)防、有效的抗微生物治療對于肺移植合并肺部感染的患者來說,是非常必要的。目前,臨床尚未有研究統(tǒng)計肺移植患者術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)下呼吸道感染的情況、引起下呼吸道感染的危險因素以及下呼吸道感染時肺部病原學(xué)分布和耐藥性。本研究旨在統(tǒng)計肺移植術(shù)后1周內(nèi)下呼吸道感染的發(fā)病率,并分析其危險因素以及病原菌分布和耐藥性,為臨床醫(yī)師提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2021年8月至2022年4月中日友好醫(yī)院因肺移植術(shù)后入住重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)60例患者的臨床資料,根據(jù)患者術(shù)后1周內(nèi)是否發(fā)生下呼吸道感染分為感染組(LTRI組,n=40)和對照組(n=20)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)肺移植術(shù)后進(jìn)入ICU;(2)年齡>18歲;(3)完整的臨床數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)“2010年心肺移植受體感染定義標(biāo)準(zhǔn)化的工作方案”[6],疑似下呼吸道感染;(2)轉(zhuǎn)入ICU后24h內(nèi)死亡或轉(zhuǎn)出;(3)臨床資料不完整。本研究通過中日友好醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號:2019-80-K52)。

下呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)“2010年心肺移植受體感染定義標(biāo)準(zhǔn)化的工作方案”[6],支氣管鏡下可見中量-大量痰液/新增黃白痰,或胸部影像學(xué)提示新發(fā)/進(jìn)展的下呼吸道浸潤影并排除急性排異。并伴有下列至少2個癥狀:體溫>38℃;白細(xì)胞>15×1012/L或<4×1012/L;肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性,無其他來源的血液培養(yǎng)呈陽性生長。

術(shù)后常規(guī)使用廣譜抗生素預(yù)防革蘭陰性菌和革蘭陽性菌感染,使用卡泊芬凈、兩性霉素B預(yù)防真菌感染[7],使用更昔洛韋預(yù)防病毒感染,使用甲強(qiáng)龍及他克莫司抗排異。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本類型 所有肺移植手術(shù)患者均在術(shù)中留取供肺/切除患側(cè)肺的組織、氣道及氣道分泌物標(biāo)本,術(shù)后48h內(nèi)及懷疑呼吸道感染時留取支氣管肺泡灌洗液標(biāo)本。

病原學(xué)檢查方法:包括細(xì)菌/真菌涂片和培養(yǎng),肺孢子菌涂片,半乳甘露聚糖試驗,抗酸染色,結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥快速檢測,病毒檢測采用實時聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測。藥敏檢測方法:包括盤式擴(kuò)散法和最小抑制濃度法。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集 肺移植受者術(shù)前基本情況包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病和感染情況。術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU當(dāng)天的基本情況包括生命體征、意識、實驗室檢查、急性生理和慢性健康評估評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ, APACHE Ⅱ)、序貫器官衰竭評估。術(shù)后7d內(nèi)的生命體征、意識、實驗室檢查、支氣管鏡檢查、胸部影像學(xué)檢查。術(shù)后激素和免疫制劑的情況。術(shù)后ICU內(nèi)器官支持包括機(jī)械通氣(invasive positive pressure ventilation, IPPV)、體外肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)、是否進(jìn)行連續(xù)腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy, CRRT)。ICU住院時間,LT后30d和90d的全因死亡率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征

本研究共納入患者60例。男性44例,女性16例;年齡19～74(58±13)歲;肺移植后第1周出現(xiàn)LRTI患者40例(67%)。

LTRI組BMI低于對照組,肺移植患者術(shù)后肺部多種細(xì)菌共存的患者數(shù)多于對照組,術(shù)后1周內(nèi)使用替加環(huán)素和全部限制使用級抗菌藥物(美羅培南+頭孢他啶阿維菌素+替加環(huán)素+多粘菌素)的時間均高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05);其余指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 2組患者人口統(tǒng)計學(xué)和臨床數(shù)據(jù)比較

2.2 LRTI的危險因素

單變量分析顯示,BMI、術(shù)后當(dāng)天血白蛋白、結(jié)締組織病、肺移植患者術(shù)后肺部多種細(xì)菌共存是肺移植術(shù)后早期出現(xiàn)LRTI的危險因素(P<0.1);肺移植患者肺部多種細(xì)菌(≥2種細(xì)菌)并存的情況是根據(jù)供體肺、原肺、術(shù)后首次支氣管肺泡灌洗液病原學(xué)結(jié)果確定;進(jìn)一步,二元logistics回歸分析顯示,低BMI、血白蛋白、結(jié)締組織疾病和肺移植患者術(shù)后肺部多種細(xì)菌共存是肺移植術(shù)后7d LRTI的獨立危險因素(P<0.05;表2)。

表2 肺移植后7d內(nèi)與LRTI相關(guān)的風(fēng)險因素

2.3 病原體分布

在40例合并LTRI患者中,病原體呈陽性患者28例。共收集到病原體122例,包括細(xì)菌(109例)、真菌(14例)和病毒(30例)。細(xì)菌以革蘭陰性菌為主,占67.21%(82/122);其中,鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii,AB)占13.11%(16/122),銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa,PA)占13.93%(17/122),肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae,KP)占13.93%(17/122)。紋帶棒狀桿菌13.11%(16/122)是最常見的革蘭陽性菌。真菌以念珠菌為主,其中熱帶念珠菌7例(5.7%),光滑念珠菌4例(3.3%),克柔念珠菌2例(1.6%);曲霉菌1例(0.8%)。病毒主要為EB病毒占13.11%(16/122)、巨細(xì)胞病毒占7.38%(9/122)和人類皰疹病毒占4.09%(5/122)。詳見圖1。

圖1 引起肺移植患者LRTI的病原體分布Figure 1 Pathogens in lung transplant recipients that caused LRTI LRTI: lower respiratory tract infection.

2.4 LRTI組革蘭陰性菌的耐藥性分析

由于肺移植后早期LRTI的病原體以革蘭陰性菌為主,本研究著重統(tǒng)計了革蘭陰性菌的耐藥情況。在LRTI組的40例患者中,培養(yǎng)出革蘭陰性菌(同一病原體但耐藥性不同者列為不同菌株)93株。

在PA中,多重耐藥(multidrug-resistant,MDR)3株;耐碳青霉烯酶(carbapenem-resistant, CR)6株,其中廣泛耐藥(extensively-drug resistant, XDR)3株。PA對臨床常用抗生素,如替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮舒巴坦鈉、頭孢噻肟、氨曲南和美羅培南的耐藥率均高于30%;對亞胺培南的耐藥率最高。在KP中,XDR 5株;MDR 9株,其中CR 6株。KP對臨床常用抗生素,如頭孢哌酮舒巴坦鈉、哌拉西林他唑巴坦和環(huán)丙沙星的耐藥率高于50%。在AB中,XDR 10株;MDR 6株,其中CR 5株。AB對臨床常用的抗生素的耐藥率普遍較高,對粘菌素、替加環(huán)素、米諾環(huán)素和頭孢吡肟耐藥率較低(表3)。

表3 革蘭陰性菌耐藥情況

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)肺移植術(shù)后1周內(nèi)LRTI的發(fā)生率很高,占67%(40/60)。術(shù)后1周內(nèi),LRTI組使用了更多限制使用級抗菌藥物。由于廣譜抗生素會增加耐藥菌的風(fēng)險[8,9],增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),術(shù)后早期LRTI值得臨床醫(yī)師關(guān)注。

本研究結(jié)果表明,受體BMI低、術(shù)后當(dāng)天低白蛋白是肺移植后1周內(nèi)LRTI的風(fēng)險因素。一些研究證實,低BMI與患者的感染風(fēng)險增加和預(yù)后不佳有關(guān)[10-12]。在敗血癥中,低BMI的患者28d的死亡率更高[10]。低BMI增加了患有顯微鏡下多血管炎的老年患者的嚴(yán)重感染的風(fēng)險[11]。盡管BMI對免疫系統(tǒng)影響的確切機(jī)制尚不清楚,但研究發(fā)現(xiàn),營養(yǎng)不良者的白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量減少,CD4/CD8比率增加,CD2/CD19比率減少[13,14]。先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)都依賴于白蛋白,低白蛋白血癥會增加感染性疾病的發(fā)生率和嚴(yán)重性[15]。一項研究報告指出,低白蛋白和總蛋白的肺移植患者的生存率更差,術(shù)后感染的風(fēng)險更高[16]。白蛋白與抗生素聯(lián)合使用可降低細(xì)菌感染發(fā)生率[17]。確切的干預(yù)機(jī)制尚不清楚。這可能與白蛋白對炎癥過程及相關(guān)的微循環(huán)和組織損傷提供的保護(hù)有關(guān)[18]。由于疾病損耗、活動受限和食欲不佳,一些肺移植患者術(shù)前營養(yǎng)不良,應(yīng)密切監(jiān)測這些患者,改善患者術(shù)前和術(shù)后營養(yǎng)狀態(tài),可能減少術(shù)后呼吸道感染的發(fā)生。

本研究結(jié)果表明,術(shù)后肺部多種細(xì)菌共存的狀態(tài)是發(fā)生LRTI的一個危險因素。Konishi等[19]強(qiáng)調(diào),肺移植后1個月內(nèi)發(fā)生肺炎的病原體主要來源于原肺。而Riera等[20]指出,移植前受體的定植細(xì)菌與肺移植后呼吸機(jī)相關(guān)的呼吸道感染的高發(fā)率無關(guān)。本研究結(jié)果提示,雖然供肺/原肺病原陽性不增加LRTI發(fā)生的風(fēng)險,但是供肺/原肺的微生物導(dǎo)致肺移植患者的肺部在術(shù)后呈現(xiàn)一個多種細(xì)菌并存的狀態(tài),間接增加LTRI的發(fā)生風(fēng)險。因此,加強(qiáng)合并肺部感染的供肺的篩選,有可能降低LRTI的發(fā)生率。

肺移植術(shù)后早期LRTI的病原體以革蘭陰性菌為主,主要包括PA、KP和AB,其中一半以上為耐藥菌。該數(shù)據(jù)與國際多中心多重耐藥菌株研究結(jié)果基本一致[21]。PA、KP和AB對β-內(nèi)酰胺類、頭孢類、碳青霉烯類和喹諾酮類等常用抗微生物藥的耐藥率高,臨床醫(yī)師應(yīng)特別注意合理的抗微生物治療方案。革蘭陽性菌主要包括紋帶棒狀桿菌和金黃色葡萄球菌。紋帶棒狀桿菌是一種新出現(xiàn)的病原體,主要發(fā)生在免疫功能低下和慢性病患者身上,引起嚴(yán)重的醫(yī)院獲得性感染[22],需要引起醫(yī)護(hù)人員的重視。盡管肺移植術(shù)后1個月內(nèi),真菌和病毒感染少見,但是本研究統(tǒng)計真菌和病毒的分離率較高,提示臨床醫(yī)師,在給肺移植術(shù)后的患者完善病原學(xué)檢測時,應(yīng)同時監(jiān)測常見真菌和病毒,及時根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整抗微生物方案。

本研究有一些局限性。(1)本研究是一個單中心的回顧性研究,反映了當(dāng)?shù)氐呐R床情況;(2)本研究的病例數(shù)較少,導(dǎo)致研究中可能存在選擇偏差;(3)微生物沒有進(jìn)行基因分型,根據(jù)細(xì)菌表型和藥物敏感性的相似性,被認(rèn)為是同一病原體。

綜上,營養(yǎng)不良、結(jié)締組織病和肺移植后多種細(xì)菌共存是肺移植后早期呼吸道感染的重要預(yù)測因素。醫(yī)師應(yīng)密切跟蹤具有上述特征的肺移植受者,改善患者術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài),加強(qiáng)捐贈者的篩選,優(yōu)化圍術(shù)期管理,從而降低呼吸道感染的發(fā)生率。肺移植術(shù)后早期引起肺部感染的病原體以細(xì)菌為主,耐藥率高,臨床醫(yī)師應(yīng)特別注意合理的抗感染治療方案。