白盼盼,李春霞,卜星彭,,郭梅鳳,任建輝,羅天娥,陳還珍,3*

(1山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,太原 030012;2山西白求恩醫(yī)院綜合醫(yī)療科,太原 030032;3山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,太原 030001)

心力衰竭(heart failure,HF)是一個(gè)發(fā)病率和病死率高的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1],約一半患者確診后1年內(nèi)至少入院1次[2]。《慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2022》[3]指出需采取措施減少再入院,沙庫(kù)巴曲纈沙坦是我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的第1個(gè)新型雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI),盡管證實(shí)其可降低心血管死亡率和HF住院率[4],但缺乏在中國(guó)人群的臨床實(shí)踐研究中的預(yù)后模型,故及時(shí)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)該類(lèi)患者的預(yù)后對(duì)臨床醫(yī)師和患者至關(guān)重要。列線圖(nomogram)是將患者個(gè)體情況以圖形方式描繪臨床事件發(fā)生概率[5],故本研究對(duì)ARNI治療的老年患者建立1年內(nèi)HF再入院的列線圖,為患者精細(xì)化管理和個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018年6月至2021年12月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治的HF患者的臨床資料,診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)指南[6]。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥60歲、確診后長(zhǎng)期服用ARNI、基本資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):收縮壓<90mmHg(1mmHg=0.133kPa)、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能器官等疾病、資料缺失、生存時(shí)間不足1d或入院原因不明確。本研究通過(guò)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)倫理審查號(hào)[2020]倫審字(K071)號(hào),患者知情同意豁免。

1.2 方法

收集患者的基線資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)?；€資料包括性別、年齡、心率、血壓、病史、住院天數(shù)、用藥情況、美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)等;實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alamine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、血肌酐(creatinine,Cr)、N端-B型鈉尿肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)等。

本研究所有信息均從病歷系統(tǒng)獲取,主要終點(diǎn)為1年內(nèi)HF再次入院。若患者在本院再入院,可從病歷系統(tǒng)獲取;若在他院再入院,則經(jīng)電話(huà)回訪記錄相關(guān)信息。研究截止至患者發(fā)生結(jié)局或固定日期(2021年12月1日),至截止日期仍存活的患者作截尾處理,排除失訪或缺失病歷。由于慢病患者會(huì)反復(fù)住院,本研究只分析首次HF再入院患者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 訓(xùn)練集與測(cè)試集基線資料比較

本研究共收集患者195例,失訪缺失患者18例,最終納入患者177例,按7/3隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集,訓(xùn)練集124例中52例(41.94%)再入院,測(cè)試集53例中25例(47.17%)再入院。訓(xùn)練集和測(cè)試集中再入院患者的TC、TG和LDL-C水平較未再入院患者高,HDL-C水平較低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。且訓(xùn)練集2組患者吸煙、飲酒、Hb和Na差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);測(cè)試集2組的DBP、LVEDD、LVEF、NYHA分級(jí)和HF類(lèi)型差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05;表1)。

表1 訓(xùn)練集與測(cè)試集一般臨床資料比較

2.2 LASSO回歸分析篩選變量

將29個(gè)變量(性別、吸煙、飲酒、NYHA分級(jí)、年齡、心率、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)量指數(shù)、LVEDD、LVEF、WBC、Hb、ALT、AST、K、Na、Cl、空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Cr、NT-proBNP、日劑量、住院天數(shù))進(jìn)行LASSO回歸,變量賦值見(jiàn)表2。選擇十折交叉驗(yàn)證的最優(yōu)λ值,lambda.min=0.07,確定7個(gè)變量(K、Na、WBC、AST、TC、TG、HDL-C),詳見(jiàn)圖1。

圖1 LASSO變量選擇過(guò)程圖Figure 1 LASSO variable selection process diagram LASSO: least absolute shrinkage and selection operator. A: regression coefficient compression plot; B:λ Iterative graph.

表2 變量賦值表

2.3 基于Cox回歸的列線圖

將LASSO篩選的變量進(jìn)行多因素Cox分析,結(jié)果顯示W(wǎng)BC、TC、TG和HDL-C是HF再入院的影響因素(P<0.05;圖2,圖3)。

圖2 Cox多因素分析森林圖Figure 2 Cox multifactor analyses forest plots TC: total cholesterol; AST: aspartate aminotransferase; WBC: white blood cell; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; TG: triglyceride.

圖3 基于Cox回歸的列線圖模型Figure 3 Cox regression-based nomogram model TC: total cholesterol; WBC: white blood cell; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; TG: triglyceride.

2.4 模型評(píng)價(jià)(C指數(shù)、ROC曲線、校準(zhǔn)圖)

訓(xùn)練集C-index為0.749(0.678～0.820),6個(gè)月ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)=0.821(0.700～0.893),12個(gè)月AUC=0.771(0.575～0.836);測(cè)試集C-index為0.851(0.641～0.809),6個(gè)月AUC=0.851(0.692～0.940),12個(gè)月AUC=0.847(0.679～0.995)。校準(zhǔn)圖x軸和y軸分別代表預(yù)測(cè)和實(shí)際的總生存期,黑色虛線是預(yù)測(cè)值,紅色實(shí)線是實(shí)際值,圖示兩條線總體上較貼近,可作輔助參考。詳見(jiàn)圖4,圖5。

圖4 列線圖模型的ROC曲線Figure 4 Receiver operating characteristic curve of nomogram model A: training set; B: test set. ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

圖5 列線圖模型校準(zhǔn)曲線Figure 5 Calibration curve of nomogram model A and B: training set June and December calibration curves; C and D: testing set June and December calibration curves.

3 討 論

HF影響全球6400多萬(wàn)人[7],我國(guó)現(xiàn)有1370多萬(wàn)例患者,年發(fā)病率達(dá)1.3%[8]。改善治療方法可降低住院率,但同時(shí)增加了再住院人數(shù)[9]。有27%的患者在出院后6個(gè)月內(nèi)再入院,35%的患者在12個(gè)月內(nèi)再入院[10]。考慮到患者的生存情況,發(fā)現(xiàn)患者的預(yù)后因素并應(yīng)用生存預(yù)測(cè)模型在臨床上至關(guān)重要。因此,本研究在“大數(shù)據(jù)+健康中國(guó)”背景下,基于臨床電子病歷建立預(yù)測(cè)ARNI治療HF患者的預(yù)后列線圖,盡早為預(yù)后差的患者改善治療效果,為臨床決策提供參考依據(jù)。

多因素Cox回歸示TC、TG、HDL-C、WBC是患者再入院的影響因素。研究示高水平TC和TG是心血管病的危險(xiǎn)因素[11],高甘油三酯血癥可能通過(guò)增加缺血性心肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加HF風(fēng)險(xiǎn)[12],與本研究結(jié)果一致。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TC與心血管病呈U型關(guān)聯(lián)[13],也有人提出高水平TC利于改善HF預(yù)后[14],建議治療HF同時(shí)關(guān)注炎癥和血脂水平。本研究HDL-C是保護(hù)因素,與Emmens等[15]研究結(jié)果一致。HDL-C在HF中起興奮-收縮耦合、改善能量穩(wěn)態(tài)、抗炎、抗氧化和神經(jīng)激素激活的作用[16]。也有研究顯示,高WBC患者易再入院,可能與感染致機(jī)體免疫力下降有關(guān)[17],與本研究結(jié)果一致。減少HF再入院的推薦策略是出院后隨訪[18],提高藥物依從性也可降低住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)[19]。鑒于ARNI在患者中體現(xiàn)成本效益[20],故醫(yī)務(wù)人員應(yīng)囑咐患者出院后按時(shí)服藥、復(fù)診。

本研究結(jié)果與大多研究結(jié)果相似,但本研究目的和統(tǒng)計(jì)方法不同,以往研究?jī)H探索HF影響因素或評(píng)價(jià)ARNI療效,未建立預(yù)測(cè)模型。訓(xùn)練集用于建模,測(cè)試集用于內(nèi)部驗(yàn)證,C-index、AUC均大于70%,校準(zhǔn)圖預(yù)測(cè)值與實(shí)際值基本吻合。列線圖在顯示影響因素的同時(shí)對(duì)變量預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行賦值,未來(lái)可引入醫(yī)療系統(tǒng),搭建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)平臺(tái),為ARNI治療HF這一特定老年人群的短期預(yù)后提供參考依據(jù)。然而,本研究是一項(xiàng)單中心回顧性分析,結(jié)果可能有偏差,病歷中缺少飲食、藥物依從性、心臟植入式電子設(shè)備、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、暴露空氣污染等項(xiàng)目,有待后續(xù)納入多因素進(jìn)行研究。

綜上,本研究明確了ARNI治療HF患者的1年內(nèi)HF再入院的預(yù)后影響因素,成功構(gòu)建患者短期預(yù)后模型,模型具有較好的預(yù)測(cè)性和臨床應(yīng)用價(jià)值。實(shí)際應(yīng)用需多中心大樣本及前瞻性的預(yù)測(cè)研究驗(yàn)證,并探索納入其他變量進(jìn)一步提高模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和推廣價(jià)值。