編譯 崔澤林

為了聽到聲音，聽覺信號(hào)穿過人的耳朵，在那里它們被轉(zhuǎn)化為振動(dòng)并使得耳蝸中的液體旋轉(zhuǎn)，耳蝸是內(nèi)耳中螺旋形的蝸牛狀結(jié)構(gòu)。這種液體運(yùn)動(dòng)推動(dòng)毛細(xì)胞將物理感覺轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，從而刺激大腦。這種復(fù)雜的感覺系統(tǒng)雖然優(yōu)雅，但也會(huì)發(fā)生故障，導(dǎo)致全球超過10億人出現(xiàn)聽力障礙。

聽力損失通常是由環(huán)境或遺傳因素引起的耳蝸細(xì)胞和與之相互作用的神經(jīng)元功能障礙或死亡所引起。雖然醫(yī)療器械有助于恢復(fù)聽覺功能，但它們不能完全恢復(fù)聽力；助聽器只是放大聲波，使用人工耳蝸的人則很難在背景噪音中聽懂別人說話，也很難充分欣賞音樂。研究人員已經(jīng)探索了基因療法來根治遺傳性聽力損失，并在新生小鼠模型中取得了成功。羅切斯特大學(xué)和哥本哈根大學(xué)轉(zhuǎn)化神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心的教授兼聯(lián)合主任梅肯·內(nèi)德加德（Maiken Nedergaard）和卡羅林斯卡研究所的聽力生理學(xué)教授芭貝拉·凱倫（Barbara Canlon）發(fā)現(xiàn)了一種新的基因治療遞送方法，通過腦脊液（CSF）將病毒載體送入成年小鼠的內(nèi)耳。

內(nèi)德加德因發(fā)現(xiàn)淋巴系統(tǒng)而聞名，淋巴系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過腦脊液運(yùn)輸清除自身廢物蛋白的網(wǎng)絡(luò)。她想知道是否可以通過CSF這個(gè)系統(tǒng)到達(dá)內(nèi)耳。內(nèi)德加德將造影劑注射到小鼠的大池中（大池是顱骨底部充滿CSF的空間），并進(jìn)行磁共振成像（MRI），發(fā)現(xiàn)液體通過一種叫作耳蝸導(dǎo)水管的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分散，而不是通過傳統(tǒng)的淋巴運(yùn)輸通道。內(nèi)德加德說：“無論注射任何造影劑，在幾分鐘內(nèi)，就會(huì)進(jìn)入內(nèi)耳?！?/p>

內(nèi)德加德與凱倫分享了她的發(fā)現(xiàn)，凱倫感到非常興奮，能否利用該途徑來輸送相關(guān)基因來治療遺傳性耳聾。雖然近來已有研究人員通過內(nèi)耳注射方式進(jìn)行了基因治療，但內(nèi)德加德和凱倫看到了使用這種替代方法的前景，該方法可能更安全，能將病毒載體與需要修復(fù)的耳蝸細(xì)胞接觸。

內(nèi)德加德說：“內(nèi)耳幾乎是無法接觸到的，它深深地嵌在非常深的顱骨中?！比祟惖膬?nèi)耳在出生時(shí)就已經(jīng)成熟，為了有效地進(jìn)行治療或植入人工耳蝸，臨床醫(yī)生會(huì)通過手術(shù)切除耳蝸，這本身就有風(fēng)險(xiǎn)。賓夕法尼亞大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家蒂芙尼·彭華（Tiffany Peng Hwa）沒有參與這項(xiàng)研究，她說：“如果你做手術(shù)，你現(xiàn)在必須破壞耳蝸，而你試圖恢復(fù)的正是耳蝸的結(jié)構(gòu)；通過腦脊液，通過人類的脊髓，它讓你有一個(gè)相當(dāng)直接的接入點(diǎn)……而不必傷害耳朵。”在人類中，這種注射可以通過腰椎穿刺進(jìn)行，這是一種快速而常規(guī)的手術(shù)。

內(nèi)德加德和凱倫的研究小組旨在恢復(fù)具有缺陷的囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-3（VGLUT3）的小鼠的聽力。這些聾鼠是因?yàn)樗鼈兊膬?nèi)耳毛細(xì)胞不能釋放足夠的谷氨酸來將聽覺信號(hào)傳遞給大腦。研究人員將含有該基因功能拷貝的腺病毒（AAV）載體注射到大池中。

兩周后，研究人員在小鼠頭上放置電極來測量聽覺反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，除了最高頻率的聲音外，所有聲音的聽力都恢復(fù)了。注射也恢復(fù)了內(nèi)耳毛細(xì)胞中VGLUT3的表達(dá)。內(nèi)德加德說：“這基本上證明了幾乎可以無創(chuàng)治療耳聾的原理?！?/p>

賓夕法尼亞大學(xué)研究聽力損失遺傳基礎(chǔ)的道格·愛潑斯坦（Doug Epstein）沒有參與這項(xiàng)研究，但他表示，雖然這些結(jié)果很有希望，但一個(gè)限制是病毒載體不是專門靶向內(nèi)耳毛細(xì)胞的。愛潑斯坦說：“他們在內(nèi)耳外沒有檢測到很多被感染的細(xì)胞，但是除了病毒的感染傾向外，沒有適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)來控制基因表達(dá)?！敝坝醒芯勘砻?，將AAV載體注射到非人靈長類動(dòng)物的腦脊液中，可引起不同腦區(qū)和其他器官（包括肝臟和脾臟）的基因表達(dá)。愛潑斯坦說：“你不想把基因放入錯(cuò)誤的細(xì)胞類型，讓它們因此受到不必要的損害。”

為了進(jìn)一步發(fā)展這種治療耳聾的技術(shù)，研究人員將需要評估其在非人類靈長類動(dòng)物中的安全性，并確定載體的靶向性。內(nèi)德加德說：“下一步將是開發(fā)能夠感染內(nèi)耳而不感染任何其他組織的病毒：這樣既能提高效率，又能減少副作用?！?/p>

資料來源TheScientist