黃遠穎 楊秋敏 沈麗君 張湘蘭 司徒健瑜 李孔揚

1.廣東省陽江市人民醫(yī)院血液內科，廣東陽江 529200；2.廣東省陽江市人民醫(yī)院肝膽胰外科，廣東陽江 529200

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種無明確誘因的獲得性自身免疫性出血性疾病，其臨床表現主要為皮膚黏膜出血，癥狀嚴重者甚至可伴發(fā)內臟出血及顱內出血，且患者年齡越大出血風險越大[1-2]。在ITP 治療中，小劑量潑尼松（劑量＜30 mg）主要用于標準量潑尼松治療ITP 有效后的維持治療，也有部分學者對小劑量潑尼松聯合二線藥物治療的治療方案進行了探討，證實潑尼松可通過發(fā)揮協(xié)同作用提高治療ITP 的有效率[3]；而艾曲泊帕是一種口服的非肽類促血小板生成藥物，主要作為治療ITP 的二線藥物，起效時間1 ～2 周，有效率高于60%，但停藥后仍需進行個體化維持治療以維持療效[4-5]。目前，關于小劑量潑尼松聯合艾曲泊帕治療成人慢性ITP 方面的臨床報道較為少見。因此，本研究探討小劑量潑尼松聯合艾曲泊帕在成人慢性ITP 治療中的應用效果，以期為成人慢性ITP 的二線治療方法提供一定的臨床依據?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年7 月至2023 年1 月陽江市人民醫(yī)院（本院）收治的成人慢性ITP 患者62 例，根據隨機數表法分為試驗組（給予小劑量潑尼松聯合艾曲泊帕治療，n=31）與對照組（給予艾曲泊帕治療，n=31）。其中試驗組男14 例、女17 例；年齡25 ～72 歲，平均（43.51±10.63）歲；平均體重指數（23.27±2.55）kg/m2；病程1 ～12 年，平均（3.68±0.77）年。對照組男12 例、女19 例；年齡22 ～71 歲，平均（42.94±10.81）歲；平均體重指數（23.18±2.52）kg/m2；病程1 ～11 年，平均（3.61±0.75）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。納入標準：①年齡≥18 歲；②符合《血液病診斷與療效標準（第3 版）》[6]中的ITP 患者診斷標準，且符合慢性ITP 標準（血小板持續(xù)減少超過12 個月的患者）；③拒絕脾切除、脾切除無效或術后復發(fā)者；④血小板計數（platelet count，PLT）＜30×109/L 者；⑤患者均知情同意。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②乙型肝炎、丙型肝炎或人類免疫缺陷病毒感染者；③合并嚴重心血管疾病病史者；④合并嚴重肝腎疾病史者；⑤有精神病病史者；⑥依從性較差者。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理審批編號：20230032）。

1.2 方法

兩組患者均采用常規(guī)支持治療，包括休息、控制感染、避免外傷、酌情輸血小板（PLT ≤10×109/L或伴有嚴重出血），及止血等對癥治療。在此治療基礎上，試驗組給予小劑量潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規(guī)格：5 mg×100 片/瓶）聯合艾曲泊帕（Novartis Pharma Schweiz AG 公司，國藥準字H20170387，規(guī)格：25 mg×28 片/盒）治療，潑尼松15 mg 口服，每日一次，如PLT穩(wěn)定在50×109/L以上，就逐步減量維持；艾曲泊帕25 mg/d 空腹頓服，治療2 周無效者加量至50 mg/d（最大劑量75 mg/d），進行個體化藥物調整，維持PLT ≥50×109/L，最大劑量應用2 ～4 周無效者停藥。對照組單用艾曲泊帕治療，用法同試驗組。

1.3 觀察指標及評價標準

兩組ITP 患者不同時間點（治療前及治療后1、4、8、12周）PLT水平、治療起效時間、臨床出血情況、療效及不良反應（包括頭暈頭痛、惡心、腹瀉、感染及肝腎損害等）。①PLT 檢測。于第1 周隔日檢測血常規(guī)，第2 周隔2 天檢測血常規(guī)，第3 周隔3 天檢測血常規(guī)，其后每周檢測1 次血常規(guī)，劑量調整期間檢測血常規(guī)至少每周1次。②療效判斷[7]。完全反應：治療后PLT ≥100×l09/L 且無出血。有效：治療后PLT ≥30×109/L，或比基礎PLT 增加2倍以上且無出血。無效：治療后PLT＜30×109/L，或PLT 增加少于基礎值2 倍且有出血。治療總有效率=（完全反應+有效）例數/總例數×100%。復發(fā)：經積極治療后各項臨床指標恢復正常，之后病情出現反復，PLT 再次＜30×109/L，或PLT 水平少于基礎值2 倍并出現出血癥狀。③世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）出血分級標準[8]。共分為5 個等級，其中0 級為無出血；Ⅰ級為有出血點；Ⅱ級為輕度失血；Ⅲ級為大量失血，需要輸血（嚴重的）；Ⅳ級為失血造成身體虛弱、視網膜或大腦缺血，屬于致命性的。治療期間對兩組ITP 患者均進行至少12 周的觀察。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件進行數據處理，經正態(tài)性檢驗連續(xù)變量均符合正態(tài)分布，用均數±標準差（）表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗；兩組不同時間點PLT 測量值比較，采用重復測量方差分析；等級資料用[n（%）]表示，采用秩和檢驗。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后PLT比較

治療前兩組患者PLT 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。治療后，兩組患者PLT 均高于治療前，且試驗組PLT 明顯高于對照組，兩組組間（F=61.453，P＜ 0.001）、不同時間點（F=49.978，P＜ 0.001）、組間與不同時間點交互作用（F=16.162，P＜ 0.001）差異均有統(tǒng)計學意義，治療后1、4、8、12 周試驗組PLT 均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后PLT比較（×109/L，±s）

表1 兩組治療前后PLT比較（×109/L，±s）

組別n治療前治療后1 周治療后4 周治療后8 周治療后12 周試驗組3117.21±3.5948.75±6.64 94.27±13.92112.95±17.18119.72±21.11對照組3117.46±3.6532.09±5.1352.48±9.16 75.71±11.54 81.26±14.85 t 值0.27211.05512.9819.3347.772 P 值0.787＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 兩組治療起效時間、臨床出血情況比較

試驗組治療起效時間明顯短于對照組，試驗組治療后出血分級明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組治療起效時間及臨床出血情況比較

2.3 兩組療效比較

試驗組治療總有效率為93.55%，明顯高于對照組的74.19%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。試驗組復發(fā)率為3.23%，略低于對照組的9.68%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組療效比較[n（%）]

2.4 兩組不良反應總發(fā)生率比較

試驗組不良反應總發(fā)生率為12.90%，明顯低于對照組的38.71%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應總發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

初診ITP 一線治療方法主要有糖皮質激素、免疫球蛋白沖擊治療，對于激素治療無效或依賴大劑量激素維持的ITP，特別是慢性ITP，需選用二線治療[9]。成人慢性ITP 多為單用激素無效或依賴大劑量激素維持，或至少使用過一種二線藥物治療無效，國內外學者正在積極探索更好的治療方案以期提高治療慢性ITP 的效果[10-11]。目前慢性ITP 的單藥治療（如艾曲泊帕）有一定療效，但聯合用藥更具優(yōu)勢，重組人血小板生成素聯合利妥昔單抗就是一個成功案例，通過采用兩種作用機制互補的藥物聯合，為慢性ITP 患者的治療提供更多的選擇[12-13]。艾曲泊帕雖然治療成人慢性ITP 時有效率較高，但治療起效時間偏長，因此有必要探討聯合用藥方案，以期提高治療ITP 有效率并縮短治療起效時間[14]。

小劑量潑尼松通過免疫調節(jié)抑制血小板抗體等作用減少血小板破壞治療ITP，價格低廉且不良反應小，而艾曲泊帕通過刺激骨髓祖細胞向巨核系細胞增殖和分化促進血小板生成，本研究采用兩種作用機制互補、起協(xié)同作用的藥物聯合治療成人慢性ITP[15-16]。本研究結果表明，兩組患者PLT 水平均明顯升高，但試驗組PLT 升高幅度更為明顯，表明小劑量潑尼松聯合艾曲泊帕用藥方案可有效提升成人慢性ITP 患者PLT 水平；試驗組治療起效時間明顯短于對照組，且治療后WHO 出血分級明顯優(yōu)于對照組，表明對成人慢性ITP 患者給予小劑量潑尼松聯合艾曲泊帕治療起效時間較短且能明顯改善臨床出血情況。試驗組治療總有效率明顯高于對照組，且試驗組頭暈頭痛、惡心以及腹瀉等不良反應總發(fā)生率明顯低于對照組，表明給予成人慢性ITP 患者小劑量潑尼松聯合艾曲泊帕治療效果較好且安全性較高，可作為成人慢性ITP 治療的有效方案，值得在臨床上推廣。由于本研究所納入的患者均為成人慢性ITP，樣本量偏少，對患者的隨訪跟進時間較短且內容不夠全面，同時在對患者PLT檢測及療效判斷過程中可能會因技術原因導致分析結果的偏差，因此小劑量潑尼松聯合艾曲泊帕在成人慢性ITP 治療中的應用效果仍有待于通過延長觀測時間，并開展大樣本研究進行再次探討。

綜上所述，給予成人慢性ITP 患者小劑量潑尼松聯合艾曲泊帕治療起效時間較短，可有效提高PLT 水平及改善臨床出血情況，療效較好且安全性較高，可作為治療成人慢性ITP 的有效方案。