高心怡 劉心怡 甘建和 陳 麗 黃建偉▲

1.江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院，江蘇常州 213000 ；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州 215000

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性或亞急性肝功能失代償，病情危重、發(fā)展迅速、預(yù)后差，我國(guó)80%以上的ACLF 是因乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起。目前常用的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)主要是由國(guó)外學(xué)者基于國(guó)外肝病患者建立的。我國(guó)學(xué)者通過(guò)不斷探索，針對(duì)乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭（hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF）提出了更加適合我國(guó)的評(píng)分系統(tǒng)，即中國(guó)重型乙型肝炎研究組（COSSHACLF）評(píng)分。本文旨在探究HBV-ACLF 患者90 d預(yù)后的獨(dú)立影響因素，比較國(guó)內(nèi)外不同評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于HBV-ACLF 短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期找出預(yù)測(cè)HBV-ACLF 短期預(yù)后的最佳評(píng)分。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年7 月至2020 年6 月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院（本院）感染科及感染科重癥監(jiān)護(hù)室收住入院的HBV-ACLF 患者共166 例，其中男132 例，女34 例，所有患者均接受積極治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18 ～75 歲；②HBV 表面抗原陽(yáng)性時(shí)間＞6 個(gè)月，符合慢性乙型肝炎的診斷；③所有入選患者均符合《肝衰竭診治指南（2018 年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未成年及孕產(chǎn)婦；②合并其他肝炎病毒感染；③合并自身免疫性、酒精性、脂肪性、藥物性肝病；④合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病的患者。本研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（2021 倫研批第148 號(hào)）。

1.2 方法

記錄166 例HBV-ACLF 患者的一般資料，收集患者入院24 h 內(nèi)清晨空腹的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、肌酐、白蛋白、前白蛋白、標(biāo)準(zhǔn)化國(guó)際比值、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血鈉，并記錄患者的臨床資料包括腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血、感染等并發(fā)癥情況。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及一般資料計(jì)算患者入院時(shí)的Child-Turcotte-Pugh 評(píng)分[2]、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）[3]、MELD聯(lián)合血清鈉（MELD-sodium，MELD-Na）[4]、整合終末期肝病模型（integrated MELD，iMELD）[5]、MELD血清鈉比值（MELD to SNa ratio，MESO）[6]、年齡-膽紅素-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率-肌酐（age-bilirubin-international normalized ratio-creatinine，ABIC）評(píng)分[7]、慢性肝衰竭聯(lián)盟（the Chronic Liver Failure-Consortium，CLIFC）-ACLF 評(píng)分[8]、CLIF-C 臟器衰竭（CLIF-C organ failure，CLIF-C OF）評(píng)分[8]、COSSH-ACLF 評(píng)分[9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 和MedCalc 15.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用[M（P25，P75）]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。對(duì)單因素分析有意義的影響因素進(jìn)行多因素二元logistic 回歸分析，找出與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立影響因素。用MedCalc 15.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件繪制9 種評(píng)分的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)來(lái)評(píng)估各評(píng)分對(duì)于HBV-ACLF 患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值，并分別計(jì)算ROC 曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC）、95%置信區(qū)間（CI）、約登指數(shù)、臨界值、敏感度、特異度，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

本研究共納入HBV-ACLF 患者166 例，根據(jù)90 d 預(yù)后情況將所有患者分為生存組與死亡組，生存組69 例，死亡組97 例，90 d 病死率為58.43%。兩組患者年齡、是否有肝硬化、總膽紅素、肌酐、白蛋白、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），兩組患者肝衰竭并發(fā)癥肝性腦病、腹水、感染和肝腎綜合征比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表1。對(duì)單因素分析中有顯著差異的影響因素進(jìn)行多因素回歸分析，年齡、總膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、肝性腦病和感染為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜ 0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 多因素logistic分析

2.2 不同評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)90 d預(yù)后價(jià)值

分別繪制9 種評(píng)分對(duì)于HBV-ACLF 患者90 d預(yù)后的ROC 曲線(xiàn)，所有評(píng)分對(duì)于評(píng)價(jià)HBV-ACLF患者90 d 預(yù)后均有臨床應(yīng)用價(jià)值。COSSH-ACLF評(píng)分的AUC最大，敏感度最高，其次是CLIF-C ACLF 評(píng)分，其特異度最高。見(jiàn)表3。

表3 不同評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者90 d預(yù)后價(jià)值

兩兩比較各評(píng)分對(duì)HBV-ACLF 患者90 d 預(yù)后的價(jià)值，COSSH-ACLF 評(píng)分的AUC最大，CLIF-C ACLF 評(píng)分的AUC略低于COSSH-ACLF 評(píng)分，兩者預(yù)后評(píng)估價(jià)值顯著高于CTP、MELD、MELDNa、iMELD、MESO 和CLIF-C OF（P＜ 0.05），且COSSH-ACLF 和CLIF-C ACLF 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

ACLF 病情重、進(jìn)展快、預(yù)后差，我國(guó)學(xué)者積極探索適用于HBV-ACLF 患者的預(yù)后評(píng)分。本研究主要探討9 種評(píng)分預(yù)測(cè)HBV-ACLF 患者短期預(yù)后的價(jià)值。

CTP 評(píng)分是用于評(píng)估肝病患者預(yù)后的模型，國(guó)內(nèi)外許多研究發(fā)現(xiàn)CTP 評(píng)分用于評(píng)價(jià)原發(fā)性肝癌預(yù)后、肝衰竭預(yù)后、靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)等方面也有較好的預(yù)測(cè)效能[10-11]。本研究中，CTP 評(píng)分對(duì)于評(píng)價(jià)HBV-ACLF 短期預(yù)后有一定臨床意義，但與其他評(píng)分相比，預(yù)測(cè)效能不理想，這可能與CTP 評(píng)分存在主觀性強(qiáng)、未納入腎功能指標(biāo)、分值范圍狹窄、存在“天花板效應(yīng)”等缺點(diǎn)有關(guān)，但因其計(jì)算簡(jiǎn)便、直觀，目前仍在臨床上被廣泛使用。

MELD 評(píng)分指標(biāo)客觀，可重復(fù)性好，可操作性強(qiáng)，應(yīng)用價(jià)值較高，是目前最常用的評(píng)價(jià)ACLF 患者預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)之一，后來(lái)其他學(xué)者將其優(yōu)化改良，提出了MELD-Na、iMELD、MESO 評(píng)分。本研究結(jié)果顯示，MELD 及其3 種衍生評(píng)分對(duì)于HBVACLF 患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李晨等[12]納入232 例HBV-ACLF 患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)MELD 以及衍生的MELD-Na、iMELD 均能較準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后，三者的評(píng)估價(jià)值無(wú)明顯差異。其他一些國(guó)內(nèi)研究[13-14]也認(rèn)為MELD、MELDNa、iMELD、MESO 評(píng)分對(duì)于HBV-ACLF 患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值無(wú)顯著差異，與本研究結(jié)果一致。但也有一些不同研究觀點(diǎn)，XUN 等[15]研究發(fā)現(xiàn)iMELD、MELD-Na 評(píng)分對(duì)于預(yù)測(cè)HBV-ACLF 患者預(yù)后的價(jià)值高于MELD 評(píng)分。SHEN 等[16]研究認(rèn)為MELDNa、iMELD、MESO 評(píng)分對(duì)于HBV-ACLF 患者3 個(gè)月和5 年預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值均高于MELD 評(píng)分。雖然MELD 及其衍生評(píng)分也存在缺點(diǎn)，但如未考慮肝外并發(fā)癥，仍是臨床常用的預(yù)測(cè)肝衰竭患者短期預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)。

ABIC 評(píng)分[15]主要用于評(píng)估酒精性肝病患者的疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后情況。由于其參數(shù)易于獲取，計(jì)算簡(jiǎn)單，國(guó)內(nèi)許多研究也將其應(yīng)用于HBV-ACLF患者預(yù)后評(píng)估。CHEN 等[17]通過(guò)回顧性分析389例HBV-ACLF 患者發(fā)現(xiàn)ABIC 評(píng)分對(duì)1 個(gè)月和3 個(gè)月預(yù)后的預(yù)測(cè)效果顯著高于MELD 評(píng)分。鄧春榮等[18]研究289 例HBV-ACLF 患者28 d 預(yù)后發(fā)現(xiàn)，ABIC 評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值高于CLIF-SOFA、MELD 和iMELD 評(píng)分。本研究中，ABIC 評(píng)分對(duì)于HBV-ACLF 患者預(yù)后有臨床應(yīng)用價(jià)值，但與其他評(píng)分相比未體現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。

CLIF-C OF 評(píng)分在SOFA 評(píng)分基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，將CLIF-C OF 評(píng)分與年齡及白細(xì)胞計(jì)數(shù)這兩個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子結(jié)合，又建立了CLIF-C ACLF 評(píng)分。本研究中，CLIF-C OF 和CLIF-C ACLF 評(píng)分對(duì)于HBV-ACLF 患者90 d 預(yù)后有臨床應(yīng)用價(jià)值，CLIF-C ACLF 評(píng)分具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，且對(duì)于預(yù)測(cè)90 d 預(yù)后具有很高的特異度，但敏感度較低，預(yù)測(cè)價(jià)值則顯著高于CTP、MELD、MELD-Na、MESO、CLIF-C OF 評(píng)分。LI 等[19]研究發(fā)現(xiàn)CLIF-C OF 評(píng)分對(duì)于預(yù)測(cè)HBV-ACLF 患者短期預(yù)后的價(jià)值高于CLIF-C ACLF、CLIF-SOFA、MELD 評(píng)分。BAROSA 等[20]研究發(fā)現(xiàn)CLIF-C ACLF 評(píng)分對(duì)于ACLF 患者28 d 及90 d 預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值高于CTP、MELD、MELD-Na 評(píng)分。CLIF-C OF評(píng)分和CLIF-C ACLF評(píng)分觀察指標(biāo)較多，可多方面評(píng)估肝衰竭患者肝功能及肝外器官功能情況，本研究認(rèn)為CLIF-C ACLF 評(píng)分是HBV-ACLF 患者短期預(yù)后判斷的一個(gè)理想指標(biāo)。

我國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)前瞻性、多中心研究于2018 年發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊《GUT》，建立了COSSH-ACLF評(píng)分。本研究中，COSSH-ACLF 評(píng)分對(duì)于HBVACLF 患者90 d 預(yù)后有好的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC最大，且敏感度、特異度均較高。COSSH-ACLF 評(píng)分評(píng)價(jià)HBV-ACLF 患者預(yù)后的評(píng)估效能顯著優(yōu)于CTP、MELD及其衍生評(píng)分、CLIF-C OF 評(píng)分。TONG 等[21]通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，COSSH-ACLF 評(píng)分對(duì)28 d 及90 d預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于CTP、CLIF-SOFA、CLIF-C OF、MELD、MELD-Na 評(píng)分，田小利等[22]通過(guò)一項(xiàng)對(duì)573 例HBV-ACLF 患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，COSSHACLF 評(píng)分模型對(duì)HBV-ACLF 患者短期生存預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于CLIF-C ACLF、MELD、CLIF-C OF、MELD-Na 評(píng)分，與本研究結(jié)果相似。由于COSSHACLF 評(píng)分是基于我國(guó)HBV-ACLF 患者建立，充分考慮了HBV-ACLF 患者的臨床特征，全面考慮患者年齡、總膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值及肝外器官功能，該評(píng)分在本研究中對(duì)于HBV-ACLF 患者短期預(yù)后的AUC最大，且敏感度、特異度均高，是判斷HBVACLF 患者的最佳指標(biāo)，值得在臨床推廣應(yīng)用。

目前ACLF 仍是臨床醫(yī)師需要面對(duì)的極大挑戰(zhàn)，本研究通過(guò)對(duì)166 例HBV-ACLF 患者的回顧性分析，比較9 種評(píng)分對(duì)于患者90 d 的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)COSSH-ACLF 評(píng)分和CLIF-C ACLF 評(píng)分是對(duì)于HBV-ACLF 患者短期預(yù)后的理想指標(biāo)，COSSHACLF 評(píng)分是評(píng)價(jià)HBV-ACLF 患者短期預(yù)后的最佳指標(biāo)。本研究也存在一些不足，本研究是單中心的回顧性研究，樣本量較少，對(duì)于各評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值仍需更多多中心大樣本、前瞻性研究的驗(yàn)證。