林 霞 王 元 王根緒 張慶華

1.甘肅省天水市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，甘肅天水 741000；2.武漢科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430000

流行性乙型腦炎是由黃病毒科黃病毒屬的日本腦炎病毒引起的自然疫源性傳染病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度易感。流行性乙型腦炎起病急，快速進(jìn)展，重癥患者2 ～3 d 內(nèi)迅速死亡。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，其病死率高達(dá)20%～30%，約半數(shù)的幸存者會(huì)遺留不同程度的后遺癥[1-2]。流行性乙型腦炎和病毒性腦炎都是由病毒感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，兩者臨床表現(xiàn)相似，疾病早期鑒別困難，故找到敏感度、特異度高的診斷方法至關(guān)重要。因此本研究探討流行性乙型腦炎患者和病毒性腦炎患者超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）、頭顱磁共振成像+彌散加權(quán)成像+水 抑 制 成 像（magnetic resonance imaging+diffusionweighted imaging+fluid-attenuated inversion recovery，MRI+DWI+Flair）檢查的變化，預(yù)測(cè)上述指標(biāo)在流行性乙型腦炎中的診斷價(jià)值，以早期診斷，及時(shí)給予有效干預(yù)，最大程度上改善患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2021 年12 月就診于天水市第一人民醫(yī)院（本院）神經(jīng)內(nèi)一科符合條件流行性乙型腦炎患者50 例，病毒性腦炎患者50 例，共100 例。流行性乙型腦炎組男24 例，女26 例，年齡17 ～74 歲，平均（52.66±16.23）歲。病毒性腦炎組男27 例，女23 例，年齡15 ～76 歲，平均（50.44±14.18）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究所有研究對(duì)象均簽署知情同意書，同意配合本研究過程中的項(xiàng)目及隨訪工作。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)2020-015）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：流行性乙型腦炎患者臨床診斷結(jié)果均符合《流行性乙型腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)GB/T（WS214-2008）》[3]。病毒性腦炎患者均符合《神經(jīng)病學(xué)》中病毒性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)患有免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肺、肝、腎、心臟疾病及血液系統(tǒng)疾病者。

1.2 方法

所有入組患者入院24 h 內(nèi)采取清晨空腹靜脈血5 ml，立即分離血清，檢測(cè)血常規(guī)，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)PCT、IL-6、hs-CRP，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定流行性乙型腦炎抗體，檢測(cè)試劑上海貝西試劑盒、德國羅氏公司提供。兩組患者均于入院72 h 內(nèi)完成腰椎穿刺術(shù)，測(cè)壓力，檢測(cè)CSF 常規(guī)、生化、單純皰病毒DNA。血液、CSF 行流行性乙型腦炎抗體檢測(cè)。頭顱磁共振MRI+DWI+Flair 檢查（西門子1.5T 或飛利浦3.0T）。分別由1 位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和1 位放射科醫(yī)師詳細(xì)閱片，確定病灶部位及病灶范圍。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)所有入組患者的血常規(guī)、hs-CRP、PCT、IL-6、顱內(nèi)壓、CSF 生化、常規(guī)、頭顱MRI+DWI+Flair進(jìn)行對(duì)比研究，尋找診斷流行性乙型腦炎的可能方法。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：血常規(guī)白細(xì)胞（4 ～10）×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)目（2 ～7）×109/L，淋巴細(xì)胞數(shù)目（0.8 ～4）×109/L，hs-CRP 0 ～0.5 mg/dl，PCT＜0.5 ng/ml，IL-6 0 ～7 pg/ml，顱內(nèi)壓80 ～180 mmH2O，CSF 細(xì)胞數(shù)（0 ～5）×106/L，蛋白0.15 ～0.45 g/L，葡萄糖2.5 ～4.5 mmol/L，氯120 ～132 mmol/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血常規(guī)、hs-CRP、PCT、IL-6結(jié)果比較

50 例流行性乙型腦炎患者，血常規(guī)白細(xì)胞數(shù)目正常范圍者26 例（52.00%），波動(dòng)在（4.43 ～9.81）×109/L，增高者24例（48.00%）；波動(dòng)在（10.07～19.24）×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)目增高者32 例（64.00%），淋巴細(xì)胞數(shù)目降低者15 例（30.00%）。hs-CRP 正常范圍者9 例（18.00%），波動(dòng)在0.04 ～0.32 mg/dl，增高者41 例（82.00%），波動(dòng)在0.53 ～58.5 mg/dl。PCT 正常范圍者41 例（82.00%），波動(dòng)在＜0.10 ～0.44 ng/dl，增高者9 例（18.00%），波動(dòng)在0.79 ～80.74 ng/dl。IL-6正常范圍者15 例（30.00%），波動(dòng)在＜0.008 ～6.9 pg/ml，增高者35 例（70.00%），波動(dòng)在7.8 ～1324 pg/ml。50 例病毒性腦炎患者，血常規(guī)白細(xì)胞數(shù)目正常范圍者40 例（80.00%），波動(dòng)在（3.5 ～9.32）×109/L，增高者10 例（20.00%），波動(dòng)在（10.43 ～21.83）×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)目增高者17 例（34.00%），淋巴細(xì)胞數(shù)目增高者3 例（6.00%），降低者17 例（34.00%）。hs-CRP 正常范圍者10 例（20.00%），波動(dòng)在0.073 ～0.35 mg/dl，增高者40 例（80.00%），波動(dòng)在0.6 ～85.1 mg/dl。PCT 正常范圍者40 例（80.00%），波動(dòng)在＜0.10 ～0.47 ng/dl，增高者10 例（20.00%），波動(dòng)在0.54 ～13.9 ng/dl。IL-6 正常范圍者20 例（40.00%），波動(dòng)在＜1.5 ～6.9 pg/ml，增高者30 例（60.00%），波動(dòng)在7.7 ～328.7 pg/ml。結(jié)果提示，血常規(guī)白細(xì)胞數(shù)目、中性粒細(xì)胞數(shù)目、淋巴細(xì)胞數(shù)目比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。流行性乙型腦炎和病毒性腦炎患者h(yuǎn)s-CRP、PCT、IL-6 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者血常規(guī)、hs-CRP、PCT、IL-6結(jié)果比較

2.2 兩組患者CSF相關(guān)指標(biāo)結(jié)果

50 例流行性乙型腦炎患者，CSF 壓力正常范圍者40 例（80.00%），波動(dòng)在70 ～180 mmH2O；增高者10 例（20.00%），波動(dòng)在200 ～280 mmH2O。CSF細(xì)胞數(shù)正常范圍者19 例（38.00%），波動(dòng)在（0 ～5）×106/L；增高者31 例（62.00%），波動(dòng)在（6 ～520）×106/L。淋巴細(xì)胞＞50% 者占64.52%，中性粒細(xì)胞＞50%者占16.13%。蛋白正常范圍者23 例（46.00%），波動(dòng)在0.26 ～0.45 g/L；增高者27 例（54.00%），波動(dòng)在0.5 ～1.01 g/L。葡萄糖正常范圍者33 例（66.00%），波動(dòng)在2.56 ～4.5 mmol/L；增高者17 例（34.00%），波動(dòng)在4.54 ～8.92 mmol/L。氯正常范圍者25 例（50.00%），波動(dòng)在120 ～129.9 mmol/L；降低者25 例（50.00%），波動(dòng)在109.8 ～119.9 mmol/L。50 例病毒性腦炎患者，CSF 壓力正常范圍者33 例（66.00%），波動(dòng)在70 ～180 mmH2O；增高者17 例（34.00%），波動(dòng)在190 ～330 mmH2O。CSF 細(xì)胞數(shù)正常范圍者22 例（44.00%），波動(dòng)在（0 ～5）×106/L，增高者28 例（56.00%），波動(dòng)在（8 ～775）×106/L，淋巴細(xì)胞＞50%者占67.86%，中性粒細(xì)胞＞50%者占14.29%。蛋白正常范圍者27 例（54.00%），波動(dòng)在0.15 ～0.43 g/L；增高者23 例（46.00%），波動(dòng)在0.46 ～2.98 g/L。葡萄糖正常范圍者40 例（80.00%），波動(dòng)在2.2 ～4.45 mmol/L，增高者10 例（20.00%），波動(dòng)在4.52 ～10.16 mmol/L，氯正常范圍者26 例（52.00%），波動(dòng)在120 ～129.9 mmol/L，降低者24 例（48.00%），波動(dòng)在94.2 ～119.5 mmol/L。提示流行性乙型腦炎患者和病毒性腦炎患者CSF檢查結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者CSF相關(guān)指標(biāo)結(jié)果比較

2.3 兩組患者頭顱影像學(xué)受累部位結(jié)果比較

50 例流行性乙型腦炎患者，頭顱MRI 完全正常者5 例（10.00%），異常者45 例（90.00%）。其中，丘腦受累25 例（50.00%），11 例為雙側(cè)受累（44.00%）。腦干受累者14 例（28.00%），其中中腦受累13 例（92.86%），橋腦1 例（7.14%）。 顳葉、海馬受累14 例（28.00%）。基底節(jié)區(qū)受累9 例（18.00%），側(cè)腦室旁受累6 例（12.00%），胼胝體壓部、額頂葉、半卵圓中心受累2 例（4.00%），枕葉、小腦半球受累1 例（2.00%）。50 例病毒性腦炎患者，頭顱MRI 完全正常者35 例（70.00%），異常15 例（30.00%）。其中，雙顳葉受累9 例（18.00%），島葉、海馬受累3 例（6.00%），基底節(jié)、胼胝體受累2 例（4.00%），枕葉、丘腦受累1 例（2.00%）。提示丘腦、海馬、腦干病灶在流行性乙型腦炎與病毒性腦炎中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者頭顱影像學(xué)受累部位結(jié)果比較

3 討論

1870 年在日本首先發(fā)生流行性乙型腦炎，直到1955 年流行性乙型腦炎病毒才被科學(xué)家成功分離[5]。流行性乙型腦炎主要流行于亞洲[6]，約67%的高風(fēng)險(xiǎn)人群在中國和印度[7]，我國局部流行多地域散發(fā)，好發(fā)于每年7 ～9 月，主要傳播媒介是蚊蟲，豬為重要的傳染源和主要宿主。近幾年，流行性乙型腦炎在本地區(qū)呈局部散發(fā)流行，成人發(fā)病率有增高趨勢(shì)，需要尋找更為有效的診斷方法。

流行性乙型腦炎患者腦組織炎癥反應(yīng)是造成腦損傷的重要原因，免疫機(jī)制尤其是免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子在腦損傷中起重要作用。血常規(guī)中白細(xì)胞總數(shù)的高低及其淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的數(shù)目對(duì)感染性疾病的診斷及區(qū)別病毒亦或細(xì)菌感染方面有重要的提示作用。本研究結(jié)果提示血常規(guī)白細(xì)胞數(shù)目、中性粒細(xì)胞數(shù)目增高在流行性乙型腦炎和病毒性腦炎患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，流行性乙型腦炎患者白細(xì)胞數(shù)目、中性粒細(xì)胞數(shù)目的增高更為顯著，但其不能區(qū)分為何種類型腦炎，只能提示流行性腦炎患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度較病毒性腦炎更重。hs-CRP 是目前公認(rèn)的診斷機(jī)體感染的重要指標(biāo)，其高低可作為是否感染的預(yù)測(cè)指標(biāo)。結(jié)果提示hs-CRP 在流行性乙型腦炎和病毒性腦炎患者中均增高80%以上，表明其是反應(yīng)機(jī)體的炎癥反應(yīng)的靈敏指標(biāo)，但其在兩者中無差異。IL-6 在應(yīng)激反應(yīng)及防御系統(tǒng)中起重要作用[8]，研究表明正常情況下，人體血清IL-6 呈相對(duì)低表達(dá)，而單純皰疹病毒感染時(shí)其可顯著增高[9]。血清IL-6 對(duì)預(yù)測(cè)重癥病毒性腦炎腦損傷程度具有重要的臨床價(jià)值[10]。結(jié)果提示IL-6 在流行性乙型腦炎和病毒性腦炎患者中均增高60% 以上，其可反映病毒感染的嚴(yán)重程度，但在兩者中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PCT 為降鈣素的前體，在診斷細(xì)菌感染與病毒感染方面具有較高的準(zhǔn)確性和敏感性。研究表明[11]，PCT 在小兒細(xì)菌感染時(shí)明顯增加，病毒感染時(shí)輕度增加或無變化，其在鑒別病原體方面，敏感度高、特異度強(qiáng)。結(jié)果提示PCT 在流行性乙型腦炎和病毒性腦炎患者中均增高18% 以上，其在兩者中無差異。上述結(jié)果提示血常規(guī)、hs-CRP、IL-6、PCT 不能作為診斷流行性乙型腦炎的指標(biāo)，但可作為篩查是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的指標(biāo)。

CSF 檢查在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷、鑒別診斷、療效和預(yù)后判斷中具有重要價(jià)值。研究表明[12-13]，流行性乙型腦炎患者CSF 炎癥反應(yīng)大部分為中度，細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，蛋白增高，糖、氯化物均正常。經(jīng)對(duì)比流行性乙型腦炎、病毒性腦炎的CSF 檢查，結(jié)果顯示兩者均有CSF壓力升高，細(xì)胞數(shù)增多，均以淋巴細(xì)胞為主，提示病毒感染。CSF 蛋白增高約占50%，糖增高可達(dá)20%，氯化物以降低為主，可占50%。上述結(jié)果表明CSF 常規(guī)檢查中，流行性乙型腦炎和病毒性腦炎可表現(xiàn)為壓力增高，細(xì)胞數(shù)目增高，以淋巴細(xì)胞為主，蛋白質(zhì)、葡萄糖增高，氯化物降低，提示病毒感染，CSF 的改變不能區(qū)分流行性乙型腦炎和病毒性腦炎。

頭顱MRI+DWI+Flair 檢查有助于流行性乙型腦炎的早期發(fā)現(xiàn)和輔助診斷。研究表明[14-15]，流行性乙型腦炎患者M(jìn)RI 特征性的表現(xiàn)為腦中線部位雙側(cè)對(duì)稱病灶，以丘腦、中腦、海馬、基底節(jié)等部位常見，T2 呈等、稍高、高信號(hào)，DWI 呈高或稍高信號(hào)，F(xiàn)LAIR 呈等或稍高、高信號(hào)共存，ADC 低信號(hào)、稍高、高信號(hào)共存。本研究結(jié)果顯示，流行性乙型腦炎患者影像學(xué)表現(xiàn)以中線受累為著，丘腦、腦干、顳葉、海馬受累多見，基底節(jié)、側(cè)腦室次之。而病毒性腦炎影像學(xué)表現(xiàn)以邊緣系統(tǒng)為著，顳葉、海馬最常受累，其余部位均少見。提示丘腦、海馬、腦干病灶在流行性乙型腦炎與病毒性腦炎損害中有顯著差異。流行性乙型腦炎病灶特點(diǎn)為T1 低信號(hào)，T2 呈高信號(hào)、稍高或等信號(hào)，DWI、Flair 呈等信號(hào)、或稍高、高信號(hào)，ADC 呈低信號(hào)、稍高、高信號(hào)共存。與文獻(xiàn)研究一致[15]。結(jié)合頭顱MRI 的T2、DWI、Fair、ADC 圖可進(jìn)一步明確病灶性質(zhì)，協(xié)助早期診斷。

本研究結(jié)果提示病腦相似的炎癥特征，表明炎癥反應(yīng)是非特異性的，并且病毒性腦炎與流行性乙型腦炎可能具有相似的發(fā)病機(jī)制。然而，這項(xiàng)研究有一定的局限性。流行性乙型腦炎病例數(shù)量受到限制，限制對(duì)結(jié)果進(jìn)行分層分析，特別是關(guān)于臨床特征方面。因?yàn)榱餍行砸倚湍X炎的發(fā)病有時(shí)間限制，而且流行性乙型腦炎的流行是不可預(yù)測(cè)的。后續(xù)研究中將盡可能收集更多流行性乙型腦炎患者入組。

綜上所述，血常規(guī)、hs-CRP、IL-6、PCT、CSF 均不能作為診斷流行性乙型腦炎的指標(biāo)，但可作為篩查中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的指標(biāo)。頭顱MRI+DWI+Flair 檢查可作為診斷流行性乙型腦炎的特異性指標(biāo)，根據(jù)流行性乙型腦炎患者特殊易受累部位，結(jié)合頭顱MRI 的T2、DWI、Flair、ADC圖可進(jìn)一步明確病灶性質(zhì)，對(duì)疑診患者盡早行頭顱影像學(xué)評(píng)估，可提高早期診斷率，早治療，最大程度改善患者預(yù)后。