劉數(shù)敬,喻瑛瑛,王 宇,劉麗芳,謝 蓉,唐秋香,王 昊

谷氨酰胺是條件性必需氨基酸,在健康人體中的血濃度為600～650 μmol/L,是血漿中濃度最高的氨基酸[1]。谷氨酰胺是分化快的細胞如腸黏膜細胞、淋巴細胞等的主要能源,對腸黏膜細胞的完整性及免疫功能有重要意義[2]。燒傷患者由于分解代謝加快,血漿及骨骼肌的谷氨酰胺濃度顯著降低[3]。目前國內(nèi)外報道了大量應用谷氨酰胺治療成人嚴重燒傷的臨床研究,研究涉及的主要指標包括病死率、感染率、重癥監(jiān)護室治療時間及住院時間等,但各個研究間得出的結(jié)論不統(tǒng)一。因此,本文采用Meta分析的方法對使用谷氨酰胺治療成年嚴重燒傷患者的臨床療效進行分析,以期為臨床使用谷氨酰胺治療成年人嚴重燒傷提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方、百度學術(shù)中應用谷氨酰胺治療成人嚴重燒傷的臨床隨機對照研究(建庫至2023年6月28日)。檢索完畢后對符合條件的論文的參考文獻及書目進行進一步手工檢索,中文檢索詞為:“燒傷、谷氨酰胺、安慰劑、臨床隨機對照研究”。英文檢索詞為“Burn, glutamine, control, randomized controlled clinical study”。 采用多種檢索邏輯組配進行檢索。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 (1)國內(nèi)外關(guān)于應用谷氨酰胺治療成人嚴重燒傷的臨床隨機對照研究;(2)研究中包含死亡率、感染率、重癥監(jiān)護室治療時間、住院時間等臨床治療效果評價指標;(3)研究中納入人群為成年人,種族、國籍、語言、性別等無限制。

1.2.2 排除標準 (1)不是谷氨酰胺單一療法的臨床研究,如存在除谷氨酰胺之外的其他藥物治療的變量;(2)針對同一研究人群在不同隨訪時間發(fā)表的重復臨床研究僅納入其中一項,其余予以排除;(3)雖然包含死亡率、感染率、住院時間等評價指標,但試驗數(shù)據(jù)不能提取的臨床隨機對照研究。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 檢索完畢后依據(jù)納入標準和排除標準由兩名研究者分別對文獻進行篩選,若存在分歧則咨詢第三名研究者的意見。篩選完畢后由兩名研究者分別進行數(shù)據(jù)提取,提取的數(shù)據(jù)包括患者的年齡、樣本量、谷氨酰胺用法用量、總燒傷面積、病死率、感染率、重癥監(jiān)護室治療時間、住院時間等。評價指標為死亡率、感染率、重癥監(jiān)護室治療時間。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價 依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊中的質(zhì)量評價方法對納入的臨床隨機對照研究進行質(zhì)量評價與風險偏倚評估,主要通過以下7個方面進行評價:(1)隨機序列的產(chǎn)生;(2)分配隱藏;(3)參試人員與實施人員之間的盲法;(4)結(jié)果評價的盲法;(5)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;(6)選擇性報道;(7)其他偏倚來源。最終使用Review Manager 5.3 統(tǒng)計學軟件繪制風險偏倚圖,其中紅色代表高風險,黃色代表未知風險,綠色代表低風險。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用 Review Manager 5.3統(tǒng)計學軟件對最終所提取的數(shù)據(jù)進行Meta分析。對連續(xù)性變量采用平均差(mean difference, MD)及95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)進行統(tǒng)計分析,P<0.05且95%可信區(qū)間內(nèi)不包含0表示總效應差異具有統(tǒng)計學意義。對于二分類變量使用相對危險度(relative risk,RR)及95% CI進行統(tǒng)計,95%可信區(qū)間內(nèi)不包含1表示總效應差異具有統(tǒng)計學意義。使用I2檢驗對所納入研究進行異質(zhì)性檢驗,當I2>50%時表示異質(zhì)性較高,采用隨機效應模型進行Meta分析;當I2≤50%表示異質(zhì)性較低,采用固定效應模型進行Meta分析。當單個評價指標納入的文獻超過10篇時,使用漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗,同時當單個不同給藥途徑納入文獻超過4篇(含4篇)時,對該指標進行亞組分析,以檢測不同給藥途徑對結(jié)果帶來的影響。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索1080篇相關(guān)研究,排除重復文獻及明顯不相關(guān)文獻后剩余19篇文獻,進一步仔細閱讀全文發(fā)現(xiàn)2篇文獻為動物實驗[4, 5],1篇文獻納入患者為兒童[6],3篇文獻為非臨床隨機對照研究[7-9],1篇文獻為重復文獻[10],1篇文獻試驗組治療方式為胰島素聯(lián)合谷氨酰胺,并非單一采用谷氨酰胺[11],以上文獻均予以排除。最終共納入11篇臨床隨機對照研究文獻[12-22]。

2.2 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價 11篇文獻中,納入患者年齡30～50歲,總燒傷面積30%～55%。文獻中報道的谷氨酰胺的給藥途徑包括口服、腸內(nèi)給藥、靜脈給藥,除Garrel 等[13]報道的臨床研究谷氨酰胺用量為26 g/d外,其余研究中谷氨酰胺的用量均為0.5g/(kg·d) ,給藥時間均超過7 d。納入的11項研究中,1項為多中心大規(guī)模臨床隨機對照研究,共納入了1200例患者[14],其余研究均為單中心隨機對照研究,詳細的基本特征見表1。納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果顯示:4項臨床隨機對照研究[19-22]表現(xiàn)為較高風險,其余7項研究顯示為較低風險。在對患者的住院時間進行Meta分析時共納入10篇文獻[12-18, 20-22],使用漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗,檢驗結(jié)果顯示漏斗圖基本對稱,存在發(fā)表偏倚的可能性較低。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 死亡率 共6項研究[12-16, 21]探討了治療過程中的死亡率。Meta分析結(jié)果顯示:I2=34%,表示異質(zhì)性較低,因此采用固定效應模型,結(jié)果顯示谷氨酰胺治療組與安慰劑對照組相比在病死率方面差異無統(tǒng)計學意義(RR, 0.95, 95% CI, 0.74～1.23;P=0.72,圖1)。

2.3.2 住院期間感染率 共6篇文獻[12-14, 16-18]探討了治療過程中的感染率。Meta分析結(jié)果顯示:I2=29%,表示異質(zhì)性較低,因此采用固定效應模型,結(jié)果顯示谷氨酰胺治療組與安慰劑對照組相比在感染率方面差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.94, 95% CI, 0.77～1.14;P=0.51,圖2)。

圖1 谷氨酰胺治療成人嚴重燒傷病死率的Meta分析森林圖

圖2 谷氨酰胺治療成人嚴重燒傷住院期間感染率的Meta分析森林圖

2.3.3 重癥監(jiān)護室治療時間 共5項研究[12, 14-16, 19]探討了重癥監(jiān)護室治療時間。Meta分析結(jié)果顯示:I2=80%,表示異質(zhì)性較高,采用隨機效應模型,結(jié)果顯示谷氨酰胺治療組與安慰劑對照組相比在重癥監(jiān)護室治療時間方面差異無統(tǒng)計學意義(MD=-1.85 d; 95% CI, -6.31～2.60 d;P=0.41,圖3)。

2.3.4 平均住院時間 共10項研究[12-18, 20-22]探討了平均住院時間。Meta分析結(jié)果顯示:I2=80%,表示異質(zhì)性較大,因此采用隨機效應模型,結(jié)果顯示平均住院時間谷氨酰胺治療組少于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-4.77 d; 95% CI, -9.43～-0.12 d;P=0.04)。同時為研究給藥途徑不同帶來的影響,設(shè)置了靜脈給藥組和腸內(nèi)給藥組進行亞組分析,結(jié)果顯示:經(jīng)靜脈給藥谷氨酰胺治療組與安慰劑對照組相比平均住院時間差異無統(tǒng)計學意義(MD=-1.40 d; 95% CI, -8.69～5.90 d;P=0.71);經(jīng)腸內(nèi)給藥平均住院時間谷氨酰胺治療組少于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-6.72 d; 95% CI, -13.13～-0.30 d;P=0.04, 圖4)。

圖3 谷氨酰胺治療成人嚴重燒傷重癥監(jiān)護室治療時間的Meta分析森林圖

圖4 谷氨酰胺治療成人嚴重燒傷平均住院時間的Meta分析森林圖

3 討 論

谷氨酰胺在重癥患者的關(guān)鍵應激反應途徑中起到非常重要的作用[23],研究表明在燒傷后人體內(nèi)的谷氨酰胺水平迅速下降[3, 18]。低水平的谷氨酰胺與死亡率增高有關(guān)[24, 25],多項臨床隨機對照研究結(jié)果顯示及時補充谷氨酰胺能夠降低死亡率并縮短住院時間[12,13,16,21, 22],目前國際營養(yǎng)指南建議給嚴重燒傷患者腸內(nèi)補充谷氨酰胺[26]。然而,有涉及其他危重病患者群體的隨機對照試驗表明,補充谷氨酰胺對于治療危重病患者可能無效甚至有害[27, 28],Heyland等[14]發(fā)表的一項多中心大規(guī)模臨床隨機對照研究結(jié)果顯示,對于成年嚴重燒傷患者,使用谷氨酰胺在死亡率、感染率、重癥監(jiān)護治療時間、機械通氣時間,以及住院時間方面與安慰劑相比并未給患者帶來益處。

為進一步研究谷氨酰胺作用,為臨床應用谷氨酰胺治療成人嚴重燒傷提供詢證依據(jù),本文采用Meta分析的方法對谷氨酰胺治療成年嚴重燒傷患者的臨床療效進行了統(tǒng)計分析,結(jié)果顯示在病死率、感染率、重癥監(jiān)護室治療時間方面,谷氨酰胺與安慰劑相比差異無統(tǒng)計學意義。使用谷氨酰胺與安慰劑相比能夠縮短住院時間,差異有統(tǒng)計學意義,進一步針對不同的給藥途徑進行亞組分析,結(jié)果表明靜脈給藥兩組差異無統(tǒng)計學意義,而經(jīng)腸內(nèi)給藥谷氨酰胺組與安慰劑組相比能夠縮短住院時間,但考慮到納入的各臨床隨機對照研究沒有統(tǒng)一的出入院標準,住院時間的Meta分析結(jié)果可能存在一定的異質(zhì)性。在本項Meta分析結(jié)果之前發(fā)表的Meta分析[29-31]發(fā)表時間較久且納入文章較少,未納入近年來報道的多中心臨床隨機對照研究,且Meta分析結(jié)果與本項Meta分析結(jié)果不同,因此本文能夠為臨床治療燒傷提供最新的循證依據(jù)。

本文存在一些局限性:(1)對住院時間及重癥監(jiān)護室治療時間進行Meta分析時異質(zhì)性檢驗顯示I2均大于50%,表示異質(zhì)性較高,這可能是由納入的各項臨床隨機對照研究中出院標準以及重癥監(jiān)護治療標準不同造成的,給本項Meta分析結(jié)果帶來一定的異質(zhì)性,我們采用了隨機效應模型對這兩項結(jié)局指標進行統(tǒng)計分析,盡量減少風險偏倚;(2)各項臨床隨機對照研究中,谷氨酰胺的給藥途徑、給藥量以及給藥時間存在差異,這也可能帶來一定的異質(zhì)性;(3)本項Meta分析中納入的各項臨床隨機對照研究中的患者均為成年人,燒傷程度為重度以上,因此本項Meta分析結(jié)果對其余類型的燒傷患者不適用,具有一定的局限性。以上局限性都會對Meta結(jié)果產(chǎn)生一定的影響,希望接下來能納入更高質(zhì)量的臨床隨機對照研究,進一步探索使用谷氨酰胺對燒傷患者是否能夠帶來益處。

總之,使用谷氨酰胺治療成年嚴重燒傷患者能夠縮短平均住院時間,但在降低死亡率和感染率,以及減少重癥監(jiān)護室治療時間方面未見明顯優(yōu)勢,建議臨床謹慎使用。