周梅峰

長興縣人民醫(yī)院神經內科，浙江 長興 313000

腦卒中是臨床常見腦血管急性病變，多數患者經溶栓或介入治療后可挽救生命，但易出現(xiàn)神經功能障礙、失眠等后遺癥。腦卒中后失眠不僅可加重軀體癥狀，也可延緩神經功能恢復，從而降低患者的生活質量[1-2]，改善腦卒中后失眠對患者的預后具有重要臨床意義。中醫(yī)學認為，腦卒中后失眠病位于腦，多因臟腑失調，心腎陰陽失衡，氣血不暢，髓海不得滋養(yǎng)，神不安舍，而致不寐，辨證多為心腎不交證，治療宜以補腎健腦、養(yǎng)心安神為原則[3-4]。烏靈膠囊為臨床治療失眠癥的有效中成藥，具有補腎健腦、養(yǎng)心安神之功效，尤其對心腎不交證失眠療效顯著[5]。本研究觀察烏靈膠囊治療腦卒中后心腎不交證失眠的臨床療效及對神經遞質水平的影響，結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中有關缺血性腦卒中診斷標準。發(fā)病較急，局部神經功能缺損（一側的面部麻木、肢體無力或麻木、語言障礙等），極少數患者為全面性的神經功能缺損，影像學顯示責任病灶或者癥狀/體征連續(xù)24 h 以上，并排除非腦血管引起的病因及腦出血。符合《中國成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》[7]中有關失眠的診斷標準。臨床以失眠為主要癥狀，包括難以入睡，睡眠質量差、深度淺，夢多易醒，早醒或醒后難以再入睡，醒后仍然覺得疲憊不適，易乏力困倦、頭暈頭痛等，失眠后可引起情緒異常，容易產生煩躁情緒，或對正常生活、工作產生影響，如學習、工作效率下降，過度關注失眠及失眠結果，并排除由其他精神障礙導致的繼發(fā)性失眠；以上癥狀每周至少發(fā)生3 次，持續(xù)時間至少1 個月。

1.2 辨證標準符合《中醫(yī)內科學》[8]中不寐之心腎不交證辨證標準。癥見心煩不寐，入睡困難，心悸多夢，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，潮熱盜汗，五心煩熱，咽干少津，舌紅、少苔，脈細數。

1.3 納入標準符合缺血性腦卒中和失眠的診斷標準；符合心腎不交證辨證標準；年齡≥18 歲；美國國立衛(wèi)生研究院神經功能缺損評分（NIHSS）[9]＜15 分；匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）[10]≥8 分；自愿參與本研究。

1.4 排除標準合并意識和認知障礙者；卒中前即存在失眠者；合并癲癇發(fā)作者；肝腎功能不全者；對本研究藥物成分過敏者；近3 個月內接受過其他方案治療者。

1.5 一般資料納入2020 年1 月—2022 年12 月長興縣人民醫(yī)院收治的120 例心腎不交證腦卒中后失眠患者，按隨機數字表法分為研究組和對照組各60 例。研究組男35 例，女25 例；年齡42～65 歲，平均（52.96±5.37）歲；病程1～6 年，平均（2.74±1.25）年；體質量指數19.37～25.61，平均22.43±1.69。對照組男33 例，女27 例；年齡41～67 歲，平均（53.28±5.46）歲；病程1～5 年，平均（2.63±1.19）年；體質量指數19.21～25.76，平均22.39±1.72。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲長興縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

2 治療方法

2.1 對照組給予右佐匹克隆片（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H20120001）口服，每次3 mg，每天1 次，持續(xù)治療4 周。

2.2 研究組給予烏靈膠囊（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z19990048）口服，每次0.99 g，每天3 次，持續(xù)治療4 周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①中醫(yī)證候評分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]中相關標準，分別于治療前后對心煩不寐、入睡困難、心悸多夢、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、潮熱盜汗、五心煩熱、咽干少津等中醫(yī)證候進行評分，由輕到重分別賦予0、1、2、3 分，總分0～30 分，分值越高表示證候越嚴重。②睡眠障礙。分別于治療前后采用PSQI 量表[10]對失眠程度進行評估，內容包括睡眠質量、日間功能障礙、睡眠時間、睡眠效率、催眠藥物、睡眠障礙和睡眠潛伏期等7 個維度，每個維度由輕到重分別計0、1、2、3 分，分值越高表示睡眠障礙越嚴重。③血清神經遞質。分別于治療前后清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3 200 r/min，半徑12.5 cm，離心15 min，取上層血清待檢。采用美國伯樂BIO-RAD iMark 全自動酶標儀檢測5-羥色胺（5-HT）、腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）和γ-氨基丁酸（GABA）水平。④臨床療效及不良反應發(fā)生率。

3.2 統(tǒng)計學方法采用IBM SPSS24.0 進行數據統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布者以均數±標準差（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗進行比較；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，比較采用Mann-WhitneyU非參數檢驗；計數資料以百分比（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準根據治療前后中醫(yī)證候積分變化情況評判臨床療效。痊愈：治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少≥95%；顯效：治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少75%～94%；有效：治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少30%～74%；無效：治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少＜30%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。研究組總有效率為91.67%，對照組為73.33%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較見表2。治療前，2 組心煩不寐、入睡困難、心悸多夢、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、潮熱盜汗、五心煩熱、咽干少津等中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組上述各項中醫(yī)證候評分均較治療前降低（P＜0.05），且研究組各項評分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較[M（P25，P75）] 分

4.4 2 組治療前后PSQI 量表評分比較見表3。治療前，2 組睡眠質量、日間功能障礙、睡眠時間、睡眠效率、催眠藥物、睡眠障礙、睡眠潛伏期等PSQI量表各項評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，研究組PSQI 量表中睡眠質量、日間功能障礙、睡眠時間、睡眠效率、催眠藥物、睡眠障礙、睡眠潛伏期等評分均較治療前及對照組降低（P＜0.05）；對照組睡眠質量、日間功能障礙、睡眠時間、睡眠障礙、睡眠潛伏期等評分均較治療前降低（P＜0.05），睡眠效率、催眠藥物評分在治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 2 組治療前后PSQI 量表評分比較[M（P25，P75）] 分

4.5 2 組治療前后神經遞質水平比較見表4。治療前，2 組血清5-HT、BDNF、GABA 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組上述各項指標水平均較治療前升高（P＜0.05），且研究組各項指標水平均高于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后神經遞質水平比較（） ng/mL

表4 2 組治療前后神經遞質水平比較（） ng/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組不良反應發(fā)生率比較見表5。治療期間，研究組不良反應發(fā)生率為8.33%，對照組為21.67%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 2 組不良反應發(fā)生率比較 例（%）

5 討論

失眠是腦卒中常見后遺癥之一，近40%的腦卒中后患者可出現(xiàn)程度不一的失眠癥狀[12]。失眠可降低患者生活質量，不利于卒中后患者病情康復。但目前腦卒中后失眠的發(fā)病機制尚不明確，多數學者認為該病的發(fā)生與負責控制睡眠功能腦區(qū)組織結構損傷、5-HT、GABA 及褪黑素等神經遞質分泌異常有關[13]。臨床通常采用調節(jié)神經遞質分泌及活性水平的藥物治療腦卒中后失眠癥，如苯二氮類藥物（如艾司唑侖、阿普唑侖）及非苯二氮類藥物（如右佐匹克隆、唑吡坦）。上述藥物均可與GABA α 受體特異性結合并產生激動效應，從而提高GABA 的分泌和活性水平，改善神經元調節(jié)功能，提高睡眠質量，且具有起效快、生物利用度高等優(yōu)點；然而長期服藥易使相應藥物靶點產生脫敏性，對于神經遞質的激活作用逐漸下降，導致療效難以持久，且長期應用副作用較多[14-15]。

中醫(yī)學認為，腦卒中后失眠歸屬于中風后不寐范疇。腦為元神之府，若腦絡損傷，元神被擾，易發(fā)不寐。卒中后患者常素體虛弱，無以化生腎陰、腎水，腎水不足而難以上制心火，心腎不交，心火過旺，耗傷心神，神失所養(yǎng)，而致不寐，患者表現(xiàn)出心悸多夢、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、潮熱盜汗、五心煩熱等心腎不交之癥，故治療應以補腎健腦、養(yǎng)心安神為原則[16]。烏靈膠囊主要成分為烏靈菌粉，其為烏靈菌絲體經精制而得，具有補腎健腦、養(yǎng)心安神之功效，常用于治療失眠、健忘及神經衰弱等疾病，對心腎不交證患者尤為對證?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，烏靈膠囊富含多種氨基酸及微量元素，一方面可以大幅改善腦神經元對于谷氨酸的攝取能力，進而增強谷氨酸脫羧酶的生物活性，有助于上調抑制性神經遞質GABA 的合成分泌水平，提高大腦皮層GABA 受體的結合能力；另一方面能夠明顯增加大腦能量的儲備，減少腦神經元能量消耗，改善神經元營養(yǎng)環(huán)境狀況，對腦細胞起到營養(yǎng)保護作用，增強神經細胞修復功能，具有神經中樞鎮(zhèn)靜作用[17-18]。楊瀅等[19]研究顯示，烏靈膠囊治療卒中后失眠可有效改善睡眠質量，兼具較好的療效和用藥安全性。

本研究結果顯示，研究組總有效率高于對照組，中醫(yī)證候評分及PSQI 量表評分均低于對照組，表明烏靈膠囊可有效改善患者的中醫(yī)證候及睡眠質量，提高臨床治療效果。治療后，研究組血清5-HT、BDNF、GABA 水平均高于對照組，表明烏靈膠囊可有效調節(jié)患者神經遞質分泌，從而改善睡眠質量。治療期間，研究組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，提示其用藥安全性良好。

綜上所述，烏靈膠囊治療腦卒中后心腎不交證失眠患者療效肯定，可有效調節(jié)神經遞質分泌，顯著改善中醫(yī)證候及睡眠質量，且用藥安全性較高，值得臨床推廣應用。