王自有 王 銳 趙耀偉 楊 婧

1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 黑龍江哈爾濱 150040; 2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 黑龍江哈爾濱 150040

食管癌(ESCA)是一種常見(jiàn)的惡性消化系統(tǒng)腫瘤類(lèi)型,全世界發(fā)病率排名第八,死亡率排名第六[1]。ESCA的組織病理學(xué)亞型有兩種,食管腺癌(EAC)和食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)。這兩種亞型在病因、發(fā)病率和臨床特征上都存在差異[2]。在國(guó)內(nèi),90%的ESCA患者患的是鱗狀細(xì)胞癌,晚期ESCC的5年總生存期(OS)仍然低于20%[3-4]。更不幸的是,因?yàn)轺[狀細(xì)胞癌早期癥狀不明顯,大多數(shù)患者初次檢查出來(lái)時(shí)都是本病晚期[5]。并且食管癌的病因較為復(fù)雜多樣,一般認(rèn)為其與煙酒,熱飲熱食等不良生活習(xí)慣有關(guān),EAC還與胃食管反流病(GERD)、Barret食管(BE)和藥物使用有關(guān)[6]。此外,食管癌還受遺傳因素影響。而近年來(lái),國(guó)內(nèi)外研究表明,鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡形式,其獨(dú)特的鐵依賴(lài)性活性氧富集,對(duì)腫瘤的起始、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、治療耐藥性及腫瘤免疫均有影響[7-9]。因此,鐵死亡與食管癌的聯(lián)系具有一定意義。

1 鐵死亡相關(guān)機(jī)制

圖1 單組和多組ITSA模型[18]

1.1 鐵死亡相關(guān)介導(dǎo)物SLC7A11與食管癌

1.2 鐵死亡相關(guān)酶與食管癌

5-氨基乙?；撬?5-ALA)由于其腫瘤特異性代謝途徑的特性,是一種廣泛用于癌癥治療的天然氨基酸。GPX4可將細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化物(L-OOH) 還原為相應(yīng)的醇 (L-OH),也就是說(shuō)抑制 GPX4 活性會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累[7-17](見(jiàn)圖1)。血紅素加氧酶-1(HMOX-1)是已知的Nrf2轉(zhuǎn)錄靶標(biāo),而Nrf2通過(guò)增加谷胱甘肽合成酶(GSS)等基因的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)GSH的合成,且也能促進(jìn)SLC7A11的表達(dá)[18-19]。而Shishido等[20]研究表明,5-ALA可通過(guò)GPX4和HMOX1誘導(dǎo)鐵死亡,并對(duì)ESCC具有抗腫瘤作用。

1.3 鐵死亡相關(guān)基因與食管癌

Song等[21]研究基于癌癥基因組圖譜(TCGA)和基因表達(dá)綜合基因組(GEO),全面評(píng)價(jià)鐵死亡相關(guān)基因(FRG)表達(dá)譜與ESCC患者預(yù)后之間的關(guān)系,結(jié)果提示SLC38A1可能促進(jìn)ESCC的腫瘤發(fā)生。Zhu等[22]研究鐵死亡顯著不同基因(SDG)的生物信息學(xué)功能,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與正常食管黏膜組織相比,EAC組織中花生四烯酸5脂氧合酶(ALOX5)、NADPH氧化酶NOX1表達(dá)上調(diào),金屬硫蛋白1G(MT1G)表達(dá)下調(diào)。此外,陳云霞[23]通過(guò)敲降多種ESCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子TFAP2A并以鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3構(gòu)建了相關(guān)食管癌細(xì)胞鐵死亡模型,結(jié)果表明ASPM、TOP2A、CENPF三種基因通過(guò)調(diào)節(jié)GPX4成為食管癌細(xì)胞鐵死亡調(diào)節(jié)基因,且TFAP2A能促進(jìn)ESCC細(xì)胞增殖。

2 基于鐵死亡的食管癌治療策略

2.1 基于鐵死亡的食管癌治療潛在中藥有效成分

中藥有效成分一般是具有一定活性的單體化合物,可以用分子式和結(jié)構(gòu)式表示,并一般起主要藥效,近年來(lái)其與食管癌的相關(guān)研究眾多[24]。張俊紅[25]通過(guò)對(duì)冬凌草中的抗癌活性成分冬凌草甲素的研究發(fā)現(xiàn),冬凌草甲素可通過(guò)降低γ-谷氨酰循環(huán)中相關(guān)酶γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶1(GGT1)的活性使GPX4相關(guān)細(xì)胞氧化還原失衡從而誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。張雪蓮等[26]研究發(fā)現(xiàn)雄黃同樣可通過(guò)降低GPX4活性誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡進(jìn)而抑制其增殖。

Efferth T[27]研究發(fā)現(xiàn),青蒿素衍生物雙氫青蒿素(DHA)可降低一種DNA引物酶M2(PRIM2)的表達(dá),而此引物酶的缺失可使SLC7A11表達(dá)下調(diào),從而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。因此,通過(guò)中藥化學(xué)成分雙氫青蒿素誘導(dǎo)鐵死亡可能成為治療食管癌的一種新方法。

此外,研究發(fā)現(xiàn)中藥化學(xué)成分黃芩素、葛根素、蓽茇酰胺、苯乙基異硫氰酸鹽等均可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵死亡發(fā)生從而發(fā)揮抗腫瘤作用[28-31]。中藥化學(xué)成分繁雜,其與食管癌干預(yù)的有效性及與鐵死亡機(jī)制的相關(guān)性仍需不斷探索和深入研究。

2.2 基于鐵死亡的食管癌相關(guān)西醫(yī)傳統(tǒng)治療進(jìn)展

化療是食管癌的治療方法之一,而提高某些已耐藥的腫瘤細(xì)胞的ROS水平可以使其對(duì)部分化療藥物敏感度增加[32-33]。順鉑、多西紫杉醇和氟尿嘧啶(5-Fu)是在食管癌治療中經(jīng)常出現(xiàn)的化療藥物[34-35]。Gao等[36]研究表明氧化鐵納米載體介導(dǎo)的順鉑和青蒿素聯(lián)合療法可通過(guò)增加ROS的產(chǎn)生來(lái)對(duì)抗腫瘤耐藥性。而張?chǎng)蔚萚37]也構(gòu)建新型微納米口服系統(tǒng)搭載5-Fu實(shí)現(xiàn)小鼠結(jié)腸癌增強(qiáng)型化療。

與化療相同,放射治療(RT)也是有效的食管癌治療手段之一。早期食管癌的內(nèi)鏡切除術(shù)(ER)是早期食管癌的侵入性較小的治療方法,而最近的一項(xiàng)II期試驗(yàn)顯示,ER 和放化療聯(lián)合治療(CRT)可作為有效的ESCC食道保存治[38]。食管切除術(shù)和確定性 CRT 對(duì)于臨床I期 ESCC患者在長(zhǎng)期結(jié)局方面同樣有效[39]。因此,針對(duì)放療增敏的研究具有臨床指導(dǎo)意義。而納米生物技術(shù)在其中扮演者重要角色。Jiang等[40]在 Fe2O3納米顆粒(NPs)表面合成了一種由單寧酸 (TA)和 Pt2+ (TA-Pt) 復(fù)合膜組成的新型鉑前藥,它不但具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和生物相容性,可用于增強(qiáng) CRT,而且在該系統(tǒng)中,TA-Pt復(fù)合物可以響應(yīng)腫瘤酸性微環(huán)境,破壞腫瘤細(xì)胞的DNA。此外,其內(nèi)部鐵核不僅提高了后續(xù)RT的效果,而且破壞了細(xì)胞內(nèi)的鐵平衡,誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鐵死亡。除了納米顆粒系統(tǒng)外,大量研究也表明通過(guò)影響腫瘤鐵死亡整體機(jī)制,包括相關(guān)基因和使用抑制劑和誘導(dǎo)劑都可達(dá)到增強(qiáng)或抑制放療療效的作用[41-43]。

除放化療外,對(duì)靶向療法和免疫療法的研究也層出不窮。Sun等[44]研究發(fā)現(xiàn)抑制參與鐵死亡的調(diào)控相關(guān)的p62-Keap1-Nrf2通路可誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡并促進(jìn)靶向治療增敏。因此,食管癌靶向增敏的新靶標(biāo)也可能與鐵死亡相關(guān)基因存在聯(lián)系。免疫療法是目前抗腫瘤有前景的治療手段之一,Chen等[45]研究認(rèn)為對(duì)于晚期胃食管癌的治療,抗PD-1/PD-L1免疫治療的療效優(yōu)于化療或姑息治療。為了促進(jìn)鐵死亡與免疫調(diào)節(jié)在腫瘤治療中的協(xié)同作用,Zhang等[46]研究構(gòu)建了一種仿生磁小體。結(jié)果表明,一旦進(jìn)入腫瘤,PD-1抗體和TGF-β抑制劑合作創(chuàng)造免疫原性微環(huán)境,從而增加在極化的M1巨噬細(xì)胞中H2O2的量,進(jìn)而促進(jìn)芬頓反應(yīng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡,且暴露的腫瘤抗原反過(guò)來(lái)又改善了微環(huán)境的免疫原性。這種協(xié)同作用給食管癌的免疫治療提供了參考方向。

2.3 基于鐵死亡具有治療食管癌可能的新型療法

除了與腫瘤經(jīng)典治療相結(jié)合外,Zhu等[47]提出了鐵死亡促進(jìn)的光動(dòng)力療法(PDT)的概念并用于協(xié)同治療腫瘤。PDT的治療效率可能會(huì)受到實(shí)體瘤內(nèi)低氧的影響[47,50]。因此,在腫瘤微環(huán)境中補(bǔ)充氧氣被認(rèn)為是可能促進(jìn)PDT的有效策略[48,50]。而食管癌細(xì)胞鐵死亡可以產(chǎn)生氧氣滿(mǎn)足這一點(diǎn),這表明其存在和PDT產(chǎn)生協(xié)同作用的可能[48-49]。

隨著微納米藥物遞送技術(shù)的發(fā)展,眾多研究者通過(guò)構(gòu)建相關(guān)復(fù)合物或系統(tǒng)與鐵死亡、PDT、光熱療法(PTT)、化療等腫瘤治療方法相結(jié)合,推進(jìn)腫瘤治療的發(fā)展[48,51-52]。Zhang等[53]甚至構(gòu)建了鐵死亡、PTT、化療藥物和免疫療法四者相結(jié)合的納米復(fù)合物FPMF@Cp G ODN,相對(duì)于傳統(tǒng)腫瘤消除和防復(fù)發(fā)手段,這種方法療效更為顯著。

這些與鐵死亡相結(jié)合的多種治療方法結(jié)合的構(gòu)思可以為食管癌治療提供新的臨床視野。

3 總結(jié)與展望

對(duì)于如食管癌這種前期癥狀不明顯的腫瘤,晚期的治療瓶頸有待打破。而鐵死亡則具有食管癌新的治療靶點(diǎn)的潛力。目前,關(guān)于鐵死亡各個(gè)通路及其相關(guān)介質(zhì)的研究層出不窮,而與食管癌的鐵死亡相關(guān)治療,包括鐵死亡增敏放化療,結(jié)合中藥及化學(xué)成分進(jìn)行免疫治療和分子靶向治療提高治療效果,聯(lián)合納米制劑的PTT和PDT療法等均取得進(jìn)展。但應(yīng)該注意的是應(yīng)用鐵死亡關(guān)鍵通路及其相關(guān)分子治療食管癌是否具有毒副作用的研究仍未明朗,且鐵死亡相關(guān)基因的運(yùn)用仍有巨大潛力,包括提供更多放化療增敏物和靶向治療的靶向物。目前關(guān)于鐵死亡治療食管癌的開(kāi)發(fā)多集中在GPX4相關(guān)通路,對(duì)于CoQ10相關(guān)、DHODH相關(guān)、BH4相關(guān)的鐵死亡通路的研究也同樣要進(jìn)展下去,此外,鐵死亡關(guān)鍵酶及其它相關(guān)化合物在細(xì)胞產(chǎn)生作用的位置即亞細(xì)胞定位也應(yīng)該繼續(xù)挖掘,從而充分開(kāi)發(fā)鐵死亡相關(guān)通路及作用機(jī)制,發(fā)揮其治療食管癌的最大利用率。