胡榮貴 魏襄祺 張文陽

8歲的小明，他對與其他孩子一起玩毫無興趣，要玩也是一個人獨自玩耍。不過，也有讓他整日癡迷的特定主題，如對恐龍或火車玩具常常表現(xiàn)出極高的興趣，經(jīng)常冒出讓爸媽都大吃一驚的小知識。小明平常話很少，和人交往時主動交流少到幾乎沒有，小明有明顯的語言和溝通困難，家里人也經(jīng)常會聽到小明重復地說相同的話或反反復復做一樣的小動作。

15歲的小莉，她不擅于表達也不能融入人多的場合，卻對數(shù)學、計算機表現(xiàn)出濃厚的興趣。盡管她在某些方面非常聰明，但她也經(jīng)常表現(xiàn)出焦慮不安，人多的場合更是如此。

3歲的阿本，幾乎不會說話，語言表達能力明顯不足。他對周遭的人和事務(wù)都毫無興趣，更喜歡一個人獨自玩耍，埋頭整理玩具。他和小明、小莉都是一旦進入陌生的環(huán)境就局促不安，也對環(huán)境噪聲等格外敏感，常常會莫名其妙地發(fā)脾氣甚至情緒失控。

這樣一群孩子，他們對身邊的其他事物漠不關(guān)心，不愛與其他人交流，卻能長時間專注于自己喜愛的哪怕是外人看來極其平?？菰锏氖挛铮两渲械臅r間遠超一般孩子。非常突出的一點：男生占這群孩子的大多數(shù)（70%～80%）。他們仿佛只活在自己的世界中，就像天上一閃一閃的星星，和他們周圍的世界格格不入，因此被稱作“來自星星的孩子”，這些孩子就是我們身邊的自閉癥兒童。

那么什么是自閉癥呢？

自閉癥譜系障礙（ASD），簡稱自閉癥或孤獨癥，是一類常見的早期神經(jīng)發(fā)育性障礙?；疾和急憩F(xiàn)出共同的臨床行為即所謂“自閉癥核心癥狀”：對簡單刻板行為的顯著偏好性，而幾乎無一例外都缺乏社交興趣；盡管很多這類孩子生下來的前六個月就表現(xiàn)出與一般正常兒童的不同，但是公認能夠給出明確診斷的是兩歲或兩歲以后。人群中自閉癥發(fā)病具有高度的家族遺傳性，比如說同卵雙生的孩子中的一個有自閉癥，另一個幾乎肯定會有自閉癥癥狀。然而，超過50%患兒的基因組中并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的致病基因變異。患者個體間除上述核心癥狀外，具有差異性，因患病嚴重程度不同稱為譜系障礙。自閉癥患者會伴有情感異常，多動癥，焦慮癥，抑郁癥以及智力障礙等共患病癥的出現(xiàn)。一些患者可能智力較低同時伴隨有語言障礙，而另一些患者可能智力和語言能力明顯高于平均水平。因此有專家建議從神經(jīng)系統(tǒng)多樣性的角度來定義和探討這類人群的臨床表現(xiàn)。到目前為止，還沒有公認的有效的生物學診斷指標用于診斷兒童自閉癥，臨床醫(yī)生主要通過患者的行為進行量表評估和診斷。

根據(jù)最近的美國國家健康訪談?wù){(diào)查（NHIS）的統(tǒng)計，美國自閉癥的患病人數(shù)從2016年的2.29%增加至2020年的3.49%，呈現(xiàn)逐年增加的趨勢。全球疾病負擔研究（GBD）統(tǒng)計則顯示，全球五歲以下患自閉癥的兒童人數(shù)超過60.375萬人。2022年發(fā)布的《中國孤獨癥教育康復行業(yè)發(fā)展狀況報告IV》顯示，中國新生兒自閉癥發(fā)病率約為1%，然而考慮到研究中統(tǒng)計的地域因素和傳統(tǒng)的病恥文化等，業(yè)內(nèi)專家普遍認為中國新生兒的自閉癥譜系障礙實際發(fā)病率可能為1.0%～1.2%，患病總?cè)藬?shù)超過1 000萬，其中12歲以下的兒童約有200多萬人。不同地域、不同國家的自閉癥患病率幾乎沒有顯著差異，文化、政治、經(jīng)濟等因素對自閉癥的發(fā)病率并沒有顯著的影響。不過自閉癥患兒的性別分布卻表現(xiàn)出明顯的偏好：男性自閉癥的發(fā)病率要明顯高于女性，最高可達5:1。研究表明家庭社會經(jīng)濟狀況、父母的職業(yè)及產(chǎn)子年齡都可能會影響新生兒的自閉癥發(fā)病率。

人類對自閉癥的認知和研究

時至今日，自閉癥這個詞匯進入人類的視野已經(jīng)有兩百多年?？缭綌?shù)個世紀的歷程中，人類對自閉癥及其譜系特征的認識等發(fā)生了數(shù)次跨越式的變化（如圖2所示）。早在1799年，人們在法國的森林里發(fā)現(xiàn)了這樣一個孩子，他不會說話，有智力缺陷，不習慣于人類社會的生活，對其他人漠不關(guān)心，行為更像一只野獸，他的身世不詳。他的父母可能在他兩歲的時候就將他遺棄在森林，人們稱他為“阿韋龍野孩”。法國醫(yī)生伊塔德（Jean Marc Gaspard Itard）對他產(chǎn)生了濃厚的興趣，希望能夠通過再教育，讓他成為一個正常的男孩。當時的人并不知道，“阿韋龍野孩”的種種表現(xiàn)正是我們今天自閉癥的癥狀。1911年，瑞士的精神病學家布洛伊勒（Paul Eugen Bleuler）根據(jù)臨床經(jīng)驗，認為這些患者都患有一種精神類疾病，最早創(chuàng)造了“自閉癥”這一名詞。對自閉癥的科學認識開始于1943年，這一年美國醫(yī)生坎納（Leo kanner）發(fā)表論文《情感接觸與自閉障礙》對自閉癥進行了十分全面的介紹，并將其命名為“早期嬰幼兒自閉癥”。1944年奧地利醫(yī)生阿斯伯格（Hans Asperger）發(fā)現(xiàn)了人群中的高功能自閉癥并將其命名為阿斯伯格綜合征?？布{與阿斯伯格醫(yī)生也由此成為人類自閉癥研究當之無愧的先驅(qū)。之后人們對自閉癥的認識便從發(fā)現(xiàn)、定義階段進入到了診斷治療階段，1960—1980年間，伯納德?倫姆蘭（Bernard Rimland）等人提出了自閉癥診斷的標準，并嘗試對自閉癥進行干預和治療。1980年，在拉特（Michael Rutter）的推動下，《神經(jīng)障礙診斷統(tǒng)計手冊》首次將嬰兒自閉癥納入廣泛性神經(jīng)發(fā)育障礙這一大類疾病的范疇，關(guān)注該疾病的早期發(fā)展。之后對自閉癥的研究進入到機制研究階段，拉特等人研究發(fā)現(xiàn)自閉癥在雙胞胎中具有高度的遺傳性并受到基因的調(diào)控，人們對自閉癥的研究進入到分子水平。國內(nèi)對自閉癥的研究始于1980年代，陶國泰教授發(fā)表了一篇目前可查的中國最早的自閉癥相關(guān)的研究論文，文中該疾病名稱被定義為孤獨癥，標志著我國科學家和臨床研究人員也從此開啟了攻關(guān)自閉癥的漫漫征途。陶國泰教授也被譽為“中國兒童精神研究之父”。隨著中國經(jīng)濟發(fā)展和科技投入的增加，投身于自閉癥研究的科研、臨床及社會人員逐年增加，對中國自閉癥人群的關(guān)注、支持和研究也顯著改善。

圖1 自閉癥兒童的核心癥狀及其多樣的臨床表現(xiàn)

自閉癥的治療方法

自閉癥的治療主要分為兩大類：非藥物治療與藥物治療。非藥物治療主要是通過對自閉癥兒童進行特殊教育達到教育矯正的目的，通常在早期對兒童提供治療。其中包括音樂療法，認知行為療法以及社會行為療法等，旨在幫助他們提升自理能力與社交能力，其中音樂療法取得了較好的效果。這種療法期望在早期發(fā)育階段通過藝術(shù)教育改變大腦皮層之間的結(jié)構(gòu)與連接，從而達到治療的目的。音樂療法可以提供一種非常有益的方式來與世界互動，因為音樂可以超越言語和社交障礙，幫助他們表達情感并進行溝通。認知行為療法則更加側(cè)重于心理干預，改善焦慮、抑郁等癥狀。社會行為療法更多地關(guān)注情緒調(diào)節(jié)，強調(diào)自閉癥患者的自我獨立。綜上，非藥物治療有一定潛力改善自閉癥的癥狀，但其有效性又表現(xiàn)出很大的個體差異。

圖2 人類自閉癥研究歷程中的若干重大時間節(jié)點

藥物治療主要是通過藥物直接治療或改善自閉癥。由于自閉癥的機制尚不清楚，也缺少有效的藥物靶點，目前自閉癥的藥物研發(fā)和應(yīng)用都阻礙重重。目前用于自閉癥患者的主要藥物是針對自閉癥的相關(guān)癥狀，如情緒、睡眠、腸道問題等。常用的藥物如利培酮，是一種常見的非典型性抗精神類藥物，已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，能夠有效緩解自閉癥患者易怒等癥狀。需要注意的是，利培酮具有一定的副作用，需要在醫(yī)生的指導下使用，并定期進行評估和監(jiān)測，以確保最佳的治療效果和最小的副作用。滴鼻給藥的催產(chǎn)素因其在動物實驗的顯著有效性曾經(jīng)一度被業(yè)界賦予高度的期待，然而其臨床試驗的突然中止說明我們離發(fā)展真正普遍有效的自閉癥藥物還有很長的路要走。

自閉癥發(fā)生發(fā)展的機制： 遺傳還是環(huán)境？

自閉癥的發(fā)病分子機制目前尚未研究清楚，自閉癥兒童典型的核心癥狀提示了這個人群中可能有些共同核心神經(jīng)回路或信號通路發(fā)生了異常，但是哪些神經(jīng)回路或信號通路發(fā)生了異常其實并不清楚。長期以來，自閉癥病人呈現(xiàn)的高度遺傳性一直驅(qū)動著人們對遺傳因素的研究。對雙胞胎家庭的研究表明，自閉癥的遺傳率高達40%～90%。通過全基因組測序等現(xiàn)代生物學研究方法，超過600個自閉癥風險基因被發(fā)現(xiàn)，其中至少有5%的自閉癥由FMR1等基因的單核苷酸多態(tài)所致。還有接近10%的自閉癥由染色體拷貝數(shù)變異所致。染色體拷貝數(shù)的變異會造成相關(guān)基因的表達量的變化，這其中常見的疾病有15q11-q13拷貝數(shù)增加（導致后文提到的UBE3A基因表達上調(diào)）等。后續(xù)的實驗證明了這些基因變異在自閉癥類似行為發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

已知的自閉癥相關(guān)基因變異關(guān)系到的生物過程主要有細胞轉(zhuǎn)錄與翻譯、突觸形成、表觀遺傳學、免疫與炎癥等。研究發(fā)現(xiàn)，TSC1/2、FMR1等自閉癥相關(guān)的風險基因能夠通過Wnt信號通路等途徑影響細胞轉(zhuǎn)錄，通過mTOR信號通路、MAPK信號通路等途徑影響細胞翻譯。FMR1基因是最為人熟知的自閉癥單基因成因，其編碼的FMRP蛋白是一種在腦部富集的RNA結(jié)合蛋白，F(xiàn)MRP能夠調(diào)節(jié)超過1 000種基因的表達，并能夠靶向LGN3、TSC2等多種自閉癥風險基因，調(diào)節(jié)其mRNA的穩(wěn)態(tài)進而對神經(jīng)突觸的可塑性產(chǎn)生影響。這也增強了人們發(fā)現(xiàn)自閉癥相關(guān)的核心基因或通路的信心和希望。

突觸相關(guān)蛋白基因變異會導致神經(jīng)突觸的功能異常，特定腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能異常都被認為與自閉癥的發(fā)生發(fā)展有緊密的聯(lián)系。例如，NLGNs，NRXNs能形成貫穿前后突觸的復合物，復合物的功能異常會影響到突觸的穩(wěn)定、可塑性以及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。SHANK3基因敲除后，NMDAR依賴性的興奮性神經(jīng)元功能缺陷以及突觸的可塑性會受到影響。

神經(jīng)系統(tǒng)免疫與炎癥反應(yīng)是自閉癥形成的重要因素。早期研究發(fā)現(xiàn)自閉癥患者相比正常人有超過150個差異表達基因，其中有超過85%的上調(diào)的通路涉及免疫反應(yīng)通路。在臨床表現(xiàn)上，自閉癥患者還會出現(xiàn)胃腸道的炎癥反應(yīng)，腸道中梭菌屬、脫硫弧菌屬等微生物的豐度均出現(xiàn)顯著變化。目前已經(jīng)建立的自閉癥小鼠模型，也表現(xiàn)出腸道微生物群紊亂。

值得一提的是，人們發(fā)現(xiàn)超過50%被診斷為自閉癥的患者，他們的基因組里并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的致病變異，這就提示了非遺傳的因素，又稱環(huán)境因素在自閉癥發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮特別重要的作用。很顯然對患病兒童來說，這些環(huán)境因素起作用的主要時間窗口就是他們在母體中的胎兒階段和產(chǎn)后新生兒時期。那么問題是，到底是哪些因素可能導致兒童精神發(fā)育的異常呢？

我們團隊的自閉癥研究發(fā)現(xiàn)

筆者的團隊長期研究蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控與自閉癥等人類重大疾病的機制。我們長期關(guān)注的UBE3A蛋白，從生物化學活性來說是一類E3泛素連接酶，它調(diào)控細胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)的功能和穩(wěn)定性，同時也是一個自閉癥重要風險基因。UBE3A基因缺失是天使綜合征的重要原因，而它所在的15號染色體長臂15q11區(qū)域的拷貝數(shù)擴增又與自閉癥密切相關(guān)。2017年我們首次報道UBE3A可以直接介導視黃醛脫氫酶家族蛋白的泛素化修飾，并抑制后者活性。我們知道，維生素A是人類生存不可或缺卻又不能自身合成的的重要維生素之一。維生素A首先被氧化成視黃醛直接參與視覺感光過程，而視黃酸（RA）才是維生素A行使生物功能的最主要的形式和產(chǎn)物。而視黃醛脫氫酶恰恰是視黃醛轉(zhuǎn)化為視黃酸的唯一酶類。已知視黃酸與血液、骨骼、生殖系統(tǒng)的發(fā)育和成熟密切相關(guān)，在神經(jīng)系統(tǒng)中則直接參與調(diào)控神經(jīng)元前體的分化和腦組織（特別是皮層）發(fā)育。近期斯坦福大學的陳路教授課題組還發(fā)現(xiàn)視黃酸在維持和調(diào)控神經(jīng)突觸可塑性中發(fā)揮不可替代的作用。因此，當發(fā)生與自閉癥相關(guān)的UBE3A基因表達上調(diào)后，視黃醛脫氫酶的酶活性會大幅度下降，體內(nèi)視黃酸的合成也被明顯抑制。模擬自閉癥中UBE3A過表達的小鼠腦組織中視黃酸水平也確實被明顯下調(diào)了。而口服補充視黃酸可以緩解小鼠自閉癥行為的發(fā)現(xiàn)，進一步說明視黃酸下調(diào)可能是自閉癥發(fā)生發(fā)展機制之一。這項研究的核心發(fā)現(xiàn)發(fā)表后很快被多家實驗室證實。補充全反式維甲酸（醫(yī)用視黃酸的主要形式）的臨床試驗?zāi)壳罢谶M行中。值得一提的是，2021年我們發(fā)現(xiàn)多種模擬人類自閉癥的致病基因變異都會影響視黃酸代謝和信號通路，相關(guān)小鼠模型的研究也證實了這一點。模擬人類脆性X綜合征的FMR1基因敲除（FMR1-/-）的小鼠像人一樣表現(xiàn)出類似自閉癥的行為。我們發(fā)現(xiàn)口服全反式維甲酸，能夠顯著增強FMR1-/-小鼠的社交新奇性，服藥的小鼠至少部分恢復了對陌生小鼠的興趣。進一步分析表明，用藥組小鼠體內(nèi)的糖代謝，谷胱甘肽代謝等被顯著影響，與記憶、認知相關(guān)的通路也有所上調(diào)。視黃酸可能在一定程度上恢復了因FMR1基因敲除而改變的生物過程。

接下來我們進行了廣泛的針對視黃酸代謝和信號通路的化學篩選。初步的研究結(jié)果表明：很多日常用品中的化學物質(zhì)以及藥物的主要成分都會在細胞和動物水平影響視黃酸代謝和信號通路。個體通過母嬰途徑或新生兒階段接觸到這些化合物超過安全劑量，就有可能因為神經(jīng)系統(tǒng)中的視黃酸代謝穩(wěn)態(tài)和通路受影響而導致某些自閉癥行為。以三氯生（TCS）為例，TCS是一種廣泛用于醫(yī)療保健、化妝品、個人洗護用品的殺菌劑，我們?nèi)粘Ｊ褂玫南词忠?、肥皂、牙膏等中均含大量的TCS。TCS結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定，能長期存在于自然環(huán)境、生物鏈中。TCS能夠通過口腔或直接穿透皮膚進入人體，在血液、母乳、尿液中殘留。我們和李廷玉教授團隊合作研究發(fā)現(xiàn)基因組完全正常的大鼠如果懷孕期間暴露在TCS中，其子代大鼠會表現(xiàn)出典型的類似自閉癥核心癥狀的行為。國內(nèi)的多中心流行病學研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥兒童的血液中TCS含量比正常孩子顯著增加。這些數(shù)據(jù)表明，個體發(fā)育的早期接觸到大量的TCS也可能增加新生兒自閉癥風險。美國10多年前的超大隊列研究也發(fā)現(xiàn)，收入越高的人群其家庭成員體內(nèi)TCS殘留的濃度越高，這也似乎與社會經(jīng)濟地位越高的家庭兒童自閉癥發(fā)病率偏高的現(xiàn)象相符。

因此，可以根據(jù)自閉癥相關(guān)的基因變異是否影響視黃酸代謝穩(wěn)態(tài)或信號通路，對遺傳因素相關(guān)的自閉癥病人進行分型。針對其中視黃酸代謝穩(wěn)態(tài)或信號通路確實被影響的自閉癥亞型的病人，或許可以進行以視黃酸或類似物為基礎(chǔ)的靶向藥物干預，至少部分改善自閉癥癥狀。這些數(shù)據(jù)（如圖3所示）也提示我們對未來食品、藥品等的安全評估中需要關(guān)注其主要成分是否通過影響視黃酸代謝穩(wěn)態(tài)或通路等對子代精神健康產(chǎn)生影響；而且，鑒定和清楚自閉癥的風險因素，就可能從源頭遏制新生兒自閉癥發(fā)病率逐年增長的趨勢。

圖3 視黃酸代謝穩(wěn)態(tài)與信號通路相關(guān)的自閉癥發(fā)生發(fā)展機制以及靶向干預策略

結(jié)論與展望

過去兩個多世紀，人類對包括自閉癥在內(nèi)的精神類疾病從認識、診斷到機制研究甚至藥物治療都取得了相當程度的進展，但距離真正全面理解它們的發(fā)生發(fā)展機制還非常遙遠。與此同時，我們既要面對一個存量巨大的自閉癥群體對家庭、社會帶來的嚴重負擔和挑戰(zhàn)，又不得不面對全球范圍內(nèi)新生兒自閉癥發(fā)病率逐年增長的威脅。我們對視黃酸代謝和信號通路生理作用的認識，特別是其在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用才剛剛起步，對基于視黃酸及其類似物在治療特定亞型自閉癥的藥物潛力的研究和開發(fā)也剛剛開始，離真正實現(xiàn)臨床應(yīng)用還任重道遠。希望未來能通過在全社會進行基因篩查，提高日用品、食品及藥物的安全性等方面的努力，降低自閉癥相關(guān)遺傳與環(huán)境兩方面的風險因素，從根本上預防新生兒中自閉癥發(fā)病率的增加趨勢。同時，隨著全社會對自閉癥譜系障礙重視程度的不斷提高，對自閉癥的基礎(chǔ)和臨床研究的投入和支持持續(xù)增加，未來人們可以發(fā)展出針對自閉癥譜系障礙的個體化精準治療，為自閉癥病人、家庭和社會帶來真正的福音。

在本文成文之際，從深圳傳來非常令人鼓舞的消息，《深圳市孤獨癥全程支持服務(wù)實施方案》正式作為政府政策發(fā)布?？梢詷酚^預見，隨著更多有條件的地方政府的跟進，中國自閉癥患者和家庭群體，甚至其他罕見病群體將陸續(xù)得到全社會更多的關(guān)注和支持，中國自閉癥人群將會迎來美好的未來！