陳秋羽 王展展 李春華

COPD是由暴露于吸入顆粒物(如香煙煙霧和空氣污染物)以及遺傳、發(fā)育和社會(huì)因素共同引起的疾病,表現(xiàn)為持續(xù)性氣流阻塞和呼吸道癥狀[1]。COPD是目前發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家中老年人最常見的呼吸系統(tǒng)疾病,并且發(fā)病率和死亡率持續(xù)升高。因此,研究COPD的發(fā)病機(jī)制以及防治方法尤其重要。目前COPD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。近幾年越來越多的研究表明,腸道與肺部之間存在病理生理的相互作用,即腸-肺軸[2]。隨著測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步,目前認(rèn)為腸-肺軸可能的機(jī)制與腸道菌群密切相關(guān)。已有研究指出,腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)是腸-腦軸內(nèi)溝通腸道和大腦的重要介質(zhì)[3],但目前關(guān)于SCFA在腸-肺軸中的作用尚不完全明確。本文就近年來SCFA在COPD中的研究進(jìn)展歸納總結(jié),旨在為COPD的防治提供新思路。

1 腸道菌群與COPD

1.1 腸道菌群 腸道內(nèi)有密集而豐富的微生物群定植,腸道微生物群主要由腸道菌群組成,而腸道菌群包括豐度較高的厚壁菌門(如乳桿菌、腸球菌、梭狀芽孢桿菌和芽孢桿菌)和擬桿菌門(如擬桿菌和普雷沃氏菌),以及豐度較低的放線菌門(如雙歧桿菌)和變形菌門(如大腸桿菌)等[4]。過去10年來對(duì)人類微生物群的研究表明,腸道菌群可調(diào)節(jié)胃腸道系統(tǒng)和遠(yuǎn)端器官的免疫反應(yīng),有助于影響和維持身體穩(wěn)態(tài),而腸道菌群失衡則會(huì)對(duì)肺部疾病產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響[5]。

1.2 腸道菌群和COPD的相互關(guān)系 COPD病人的腸道菌群構(gòu)成會(huì)發(fā)生變化,COPD的進(jìn)展也常常伴隨著腸道菌群的改變。研究發(fā)現(xiàn),與穩(wěn)定期COPD病人和非吸煙者相比,COPD急性加重期病人厚壁菌門和放線菌門的相對(duì)含量降低,擬桿菌門和變形菌門增加[6]。同樣的,腸道菌群的改變也會(huì)影響COPD。有研究表明,腸道菌群失衡時(shí)COPD的發(fā)病率更高,且與COPD急性加重有關(guān)[7]。在目前的研究條件下,尚無法明確腸道菌群的變化與COPD的因果關(guān)系,最有可能的是二者之間相互影響。

2 SCFA

目前研究認(rèn)為,腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFA是連接腸道和肺部之間代謝和免疫軸的主要環(huán)節(jié)。SCFA在調(diào)節(jié)免疫和抗炎中表現(xiàn)出多種功能,是臨床和實(shí)驗(yàn)研究的潛在重要靶點(diǎn)。

2.1 SCFA的來源和產(chǎn)生 SCFA是指碳原子少于6個(gè)的直鏈或支鏈脂肪酸,包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸等,其中,乙酸是結(jié)腸中最豐富的SCFA。目前關(guān)于SCFA的來源尚存在分歧,大部分研究認(rèn)為SCFA是腸道菌群在發(fā)酵過程中產(chǎn)生,少數(shù)研究表明肺部微生物也可以合成SCFA。腸道菌群發(fā)酵形成SCFA的底物包括膳食纖維和氨基酸;而由于底物的缺乏以及肺部SCFA含量較低,Trompette等[8]認(rèn)為肺部微生物對(duì)形成SCFA沒有顯著貢獻(xiàn)。因此,目前認(rèn)為SCFA主要來源于腸道菌群。腸道菌群將膳食纖維水解成低聚糖,然后分解為單糖,繼而通過糖酵解和磷酸戊糖途徑進(jìn)行發(fā)酵。此外,氨基酸發(fā)酵過程也會(huì)形成SCFA,主要與支鏈SCFA的形成有關(guān)[9]。腸道菌群的構(gòu)成及豐度、底物的性質(zhì)及通過腸道的時(shí)間等會(huì)影響SCFA的產(chǎn)生。厚壁菌門和擬桿菌門主要在近端結(jié)腸產(chǎn)生SCFA。厚壁菌門主要產(chǎn)生丁酸,擬桿菌門則主要產(chǎn)生乙酸和丙酸[10]。

2.2 SCFA的運(yùn)輸和代謝 多達(dá)90%～95%的SCFA通過腸黏膜上皮細(xì)胞吸收,僅有少量SCFA經(jīng)由糞便排泄[11]。部分SCFA通過被動(dòng)擴(kuò)散直接進(jìn)入細(xì)胞,另一部分SCFA需要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助[12],這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)可能受到腸道菌群豐度、SCFA濃度和炎癥水平的影響,進(jìn)而影響SCFA的攝取[13]。SCFA被結(jié)腸上皮細(xì)胞吸收后通過三羧酸循環(huán)途徑成為腸上皮細(xì)胞的主要能量來源[14],剩余的SCFA沿門靜脈運(yùn)輸?shù)狡渌δ芷鞴?成為糖、脂質(zhì)和膽固醇合成的底物。

2.3 SCFA的作用機(jī)制 SCFA通過改善腸黏膜屏障功能、與免疫系統(tǒng)相互作用而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫及抗炎的作用。SCFA的基本作用是降低腸道pH值,促進(jìn)粘蛋白合成,從而防止有害細(xì)菌的黏附,增強(qiáng)上皮完整性,增強(qiáng)宿主全身免疫力。SCFA 可以通過抑制組蛋白去乙酰化酶來增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、輔助性 T 細(xì)胞(T helper cell,Th)17、Th1、Th2 細(xì)胞的數(shù)量和功能,從而抑制呼吸道疾病過度的炎癥和免疫反應(yīng)[15]。已有研究證明,SCFA可以與不同受體相互作用,如激活 G 蛋白偶聯(lián)受體參與跨膜受體的信號(hào)傳導(dǎo)[16],但這些受體在細(xì)胞內(nèi)的進(jìn)一步作用機(jī)制仍需更多的研究來闡明。

3 SCFA對(duì)COPD的影響

與慢性阻塞性肺病全球倡議組織(GOLD) 1～2級(jí)COPD病人和健康志愿者相比,GOLD 3～4級(jí)COPD病人的SCFA總體水平較低[17]。與此一致的是另一項(xiàng)研究報(bào)道,與健康志愿者相比,病情穩(wěn)定的GOLD 2級(jí)COPD病人呼出氣冷凝物中SCFA的含量更高[18]。研究發(fā)現(xiàn),患有消化系統(tǒng)疾病的病人SCFA水平較低,更有可能發(fā)展為肺部疾病[19]。這些研究都說明了SCFA對(duì)COPD的發(fā)生和發(fā)展具有保護(hù)作用,其中可能的機(jī)制如下。

3.1 修復(fù)氣道上皮屏障功能 COPD的特征是支氣管上皮屏障功能受損,導(dǎo)致進(jìn)行性氣流受限。通過對(duì)人類支氣管上皮細(xì)胞完整性的研究,結(jié)果顯示SCFA可以修復(fù)支氣管上皮的屏障功能[20]。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了SCFA在調(diào)控COPD等疾病的屏障功能方面具有潛在的臨床應(yīng)用,但相關(guān)研究較少。

3.2 延緩肺氣腫的發(fā)展 肺氣腫是COPD的病理特征之一,研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肺氣腫的關(guān)鍵事件是肺泡間隔無血管形成,這與內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的凋亡有關(guān)[21]。SCFA中的丁酸可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥小體的活化[22],還可增強(qiáng)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白的表達(dá),影響內(nèi)皮屏障功能[23]。此外,乙酸和丁酸可以通過增加一氧化氮的生物利用度來改善血管緊張素轉(zhuǎn)換酶誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙[24]。Jang等[25]的研究也發(fā)現(xiàn),SCFA可減弱與肺氣腫進(jìn)展相關(guān)的病理變化。因此,腸道菌群產(chǎn)生SCFA可能是預(yù)防肺氣腫的一種機(jī)制。

3.3 預(yù)防呼吸道感染 感染是導(dǎo)致COPD急性加重的最常見原因,SCFA可以預(yù)防呼吸道感染。Haak等[26]發(fā)現(xiàn),當(dāng)糞便中存在能大量產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌時(shí),接受異基因造血干細(xì)胞移植的病人發(fā)生病毒性下呼吸道感染的概率較低。SCFA還能預(yù)防小鼠感染呼吸道合胞病毒,降低肺病毒載量和炎癥[27]。總之,目前的研究認(rèn)為,SCFA可以預(yù)防呼吸道感染,從而減少COPD急性加重可能。

SCFA還可以從血液到達(dá)骨髓,刺激骨髓造血干細(xì)胞成熟為單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等,炎癥刺激下這些細(xì)胞可以從骨髓遷移到肺發(fā)揮抗炎作用[19]。

值得一提的是,有研究表明SCFA不僅具有抗炎作用,還可以產(chǎn)生促炎作用,這取決于研究的細(xì)胞類型和SCFA濃度[28]。因此,確定維持正常免疫系統(tǒng)和代謝所需的SCFA濃度至關(guān)重要。SCFA在免疫防御中表現(xiàn)出多種可能,使其成為實(shí)驗(yàn)和臨床研究的潛在重要靶點(diǎn)。

4 SCFA防治COPD的探討

結(jié)合SCFA在COPD中的作用,SCFA在預(yù)防和治療COPD上有強(qiáng)有力的潛在應(yīng)用。目前尚無直接補(bǔ)充SCFA制劑治療COPD病人的相關(guān)研究。

4.1 體質(zhì)量 COPD病程長,能量需求增加會(huì)導(dǎo)致肌肉和脂肪組織流失,因此,BMI是評(píng)估COPD預(yù)后的重要標(biāo)志之一[29]。研究發(fā)現(xiàn),COPD病人體質(zhì)量越低,預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)越高[30]。Schwiertz等[31]發(fā)現(xiàn)超重和肥胖人群總腸道細(xì)菌結(jié)構(gòu)中擬桿菌門的濃度高于瘦者,同時(shí),超重者能從大腸吸收更多的SCFA。鑒于SCFA在COPD中的保護(hù)作用,臨床醫(yī)師應(yīng)重視BMI對(duì)預(yù)后的指導(dǎo)作用。

4.2 飲食 合理飲食是延緩COPD進(jìn)展的重要工具。研究表明,大量攝入甜食、油、脂肪和咖啡與肺功能呈負(fù)相關(guān),并且與男性COPD患病率增加有關(guān)[32]。相比之下,食用蔬菜、水果、全麥谷物和魚則有助于預(yù)防成人肺功能進(jìn)一步惡化[33],尤其是男性吸煙者和COPD病人。此外,已有研究證明,男性COPD發(fā)病率的降低與較高的水果和蔬菜攝入量有關(guān)[34],但是,女性患COPD的風(fēng)險(xiǎn)降低僅與長期食用水果有關(guān)[35]。不過值得注意的是,這些研究沒有考慮到單個(gè)食物成分和微量營養(yǎng)素的作用。飲食可以通過影響腸道微生物的構(gòu)成改變SCFA的產(chǎn)生,進(jìn)而影響免疫調(diào)節(jié),未來的研究重點(diǎn)可能在飲食、腸道微生物、SCFA和COPD之間的關(guān)系上。

基于腸道菌群在產(chǎn)生SCFA中的重要作用,增加膳食纖維可以改變腸道菌群的組成,進(jìn)而促進(jìn)SCFA的產(chǎn)生,因此膳食纖維也是研究的重要方面。一項(xiàng)對(duì)35 339名瑞典婦女的前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了基線和長期膳食纖維攝入量與COPD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián),這項(xiàng)研究表明,攝入高膳食纖維可以降低當(dāng)前和既往吸煙者發(fā)生COPD的風(fēng)險(xiǎn),是一個(gè)重要的可改變因素[36]。

4.3 益生菌 益生菌是活微生物,足量的益生菌會(huì)給宿主帶來益處。最常用的益生菌是乳酸菌和雙歧桿菌[37]。益生菌能通過增加SCFA來提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量及功能,從而抑制肺部炎癥反應(yīng)[38]。最近的研究強(qiáng)調(diào)了益生菌產(chǎn)生的SCFAS的免疫調(diào)節(jié)作用,但其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。通過益生菌預(yù)防和治療腸道菌群失衡,從而增加SCFA的含量,可能是進(jìn)一步研究的重要方向。

4.4 糞便菌群移植 糞便菌群移植可以直接改變受體腸道菌群,使其成分正?；?從而達(dá)到治療效果,目前在胃腸道疾病及胃腸外疾病中已有廣泛應(yīng)用[39-40]。研究顯示,在香煙煙霧暴露的COPD小鼠研究模型中,移植糞便菌群后肺氣腫的嚴(yán)重程度明顯改善[41],這為COPD的治療思路提供了新方向。但目前糞便菌群移植在COPD中的相關(guān)研究較少,因此,這種方法對(duì)COPD病人是否有效還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

5 總結(jié)與展望

目前COPD的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確,但越來越多的研究證明,腸道菌群通過發(fā)酵膳食纖維可以產(chǎn)生SCFA,進(jìn)而調(diào)節(jié)COPD病人肺部的免疫和炎癥反應(yīng)。目前認(rèn)為SCFA發(fā)揮作用的具體分子機(jī)制主要與抑制組蛋白去乙?；负图せ頖蛋白偶聯(lián)受體參與信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān),但仍需要進(jìn)一步研究。SCFA可以通過修復(fù)氣道上皮功能、延緩肺氣腫進(jìn)展、預(yù)防呼吸道感染,從而對(duì)COPD產(chǎn)生保護(hù)作用。腸道菌群的構(gòu)成成分和飲食類型都會(huì)影響SCFA的產(chǎn)生,從這方面來說,通過改變飲食結(jié)構(gòu)來增加膳食纖維,進(jìn)而調(diào)節(jié)SCFA水平可能代表了一種潛在的治療策略,也許能夠影響COPD病人的進(jìn)展和預(yù)后。

值得一提的是,除了COPD,已有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群及其代謝物SCFA和許多其他肺部疾病相關(guān),包括肺癌、哮喘、肺結(jié)核、新型冠狀病毒感染等[42-43]。鑒于呼吸系統(tǒng)疾病的高發(fā)病率和死亡率,進(jìn)一步研究腸道菌群及SCFA的作用機(jī)制顯得尤為重要,這可能有助于探索更有效的治療手段。