宗前興 莫永珍

老年糖尿病是指年齡≥65歲,包括65歲以前和65歲及以后診斷的糖尿病,以T2DM為主[1]。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation,IDF)發(fā)布的第九版全球糖尿病地圖集數(shù)據(jù)顯示,在全球65～99歲的老年人中,有19.3%的人患有糖尿病,人數(shù)高達(dá)1.356億[2],其中中國(guó)占比約1/4,人數(shù)高達(dá)3410萬,居世界首位。糖尿病可致老年人殘疾和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[3-4],而受共病、認(rèn)知等因素制約影響,老年T2DM病人接受降糖治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比差異較大[5-6]。為了解決糖尿病群體這一復(fù)雜的臨床問題,需針對(duì)病人不同健康狀態(tài)進(jìn)行差異化管理。健康狀態(tài)分層理念于21世紀(jì)初被提出[7],即要求從共病、認(rèn)知功能、日?；顒?dòng)能力等多角度綜合評(píng)估病人情況后分層進(jìn)行個(gè)性化管理,此理念后被發(fā)展為老年糖尿病管理的核心框架[8]。近年來,國(guó)外學(xué)者積極探索在健康狀態(tài)分層視角下老年T2DM的血糖控制水平、不良預(yù)后等現(xiàn)狀,評(píng)估現(xiàn)行治療效果[9-12]。本文將通過文獻(xiàn)回顧,介紹健康狀態(tài)分層框架的起源、發(fā)展及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀,為國(guó)內(nèi)老年T2DM臨床管理實(shí)踐提供理論指導(dǎo)。

1 健康狀態(tài)分層框架的起源

2010年,Blaum等[7]為了減少糖尿病群體異質(zhì)性帶來的管理問題,根據(jù)文獻(xiàn)證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)將整體人群健康狀況分為3類:相對(duì)健康、自我管理困難和臨床受益有限。相對(duì)健康人群:要求除糖尿病以外罹患慢性疾病≤2種,沒有認(rèn)知障礙和明顯的視覺障礙且工具性日常生活活動(dòng)能力(instrumental activities of daily living,IADL)缺陷≤1項(xiàng)。自我管理困難的群體是指患有3種及以上慢性疾病和(或)伴有以下1項(xiàng)或多項(xiàng)特征:輕度認(rèn)知障礙、嚴(yán)重視力障礙和≥2項(xiàng)IADL缺陷。對(duì)于臨床受益有限的這一群體,健康狀況視為最差,幾乎不能進(jìn)行自我管理,包括以下1項(xiàng)或多項(xiàng)特征:具有中重度認(rèn)知障礙、≥2項(xiàng)日常生活活動(dòng)能力(activities of daily living,ADL)缺陷和長(zhǎng)期需在護(hù)理機(jī)構(gòu)居住。

Blaum研究團(tuán)隊(duì)納入了美國(guó)健康與退休研究(Healthy and Retirement Study,HRS)3506例年齡≥51歲的T2DM病人數(shù)據(jù),結(jié)果發(fā)現(xiàn),在相對(duì)健康組,有別于既往高齡T2DM病人理應(yīng)寬松管理的觀點(diǎn),實(shí)際有53%≥75歲的糖尿病病人符合糖尿病強(qiáng)化治療的條件,即這些老年人有足夠的預(yù)期壽命和健康儲(chǔ)備,可以獲得更多的受益、更好的預(yù)后。而較之相對(duì)健康組,自我管理困難群體的HbA1c水平更高,糖尿病病程更長(zhǎng),使用胰島素也更多,被認(rèn)為是需要整體評(píng)估的核心人群,也是糖尿病綜合管理獲益可能最大化的群體。至于健康狀況極為糟糕的群體,胰島素使用率最高,這意味著發(fā)生嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也最高,而該組人群臨床受益相當(dāng)有限,這使得嚴(yán)格的血糖控制容易造成臨床結(jié)局弊大于利。

2012年,Cigolle等[13]采用生存分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)比探討不同健康狀態(tài)的人群死亡率,結(jié)果顯示,相對(duì)健康組5年生存概率為90.8%、自我管理困難組為79.4%、臨床受益有限組為52.5%。此研究證實(shí)了根據(jù)健康狀況區(qū)分的不同層級(jí)與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),表明與年齡相比,以多個(gè)并存疾病和功能障礙的組合來推測(cè)預(yù)期壽命以及決定強(qiáng)化血糖控制時(shí)機(jī)的切入點(diǎn)更為重要和可靠。

2 健康狀態(tài)分層框架的發(fā)展

2.1 指南與共識(shí)的延伸

2.1.1 國(guó)外:2012年美國(guó)開展的共識(shí)發(fā)展會(huì)議上,為增強(qiáng)框架實(shí)踐性,進(jìn)一步完善健康狀態(tài)分層內(nèi)容[8],擬定根據(jù)健康狀態(tài)分層考慮老年糖尿病病人血糖、血壓和血脂的治療目標(biāo)框架(見表1),同年,該框架被納入美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)指南推薦意見[14],至2020年間保持不變[15]。2021年,ADA對(duì)HbA1c等血糖靶點(diǎn)稍作調(diào)整,其中健康狀態(tài)差組進(jìn)一步放寬血糖控制要求[16-17]。2019年,LeRoith等[18]制定內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ES)臨床實(shí)踐指南時(shí)同樣以健康狀態(tài)分層理念為核心,制定老年糖尿病臨床決策框架(見表2)。在針對(duì)血糖靶點(diǎn)制定的問題上,該框架附加考慮使用低血糖高風(fēng)險(xiǎn)藥物的影響,為采用胰島素或磺脲類口服藥等治療方案者擬定達(dá)標(biāo)下限。故根據(jù)健康狀態(tài)分層制定治療策略的框架有2種細(xì)分類型,本文中將分別用ADA框架和ES框架進(jìn)行簡(jiǎn)稱描述。

表1 考慮老年糖尿病病人血糖、血壓和血脂的治療目標(biāo)框架(ADA框架)

表2 考慮整體健康和病人意愿的血糖管理目標(biāo)框架(ES框架)

2.1.2 國(guó)內(nèi):2017年,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)團(tuán)隊(duì)將ADA框架引入《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017版)》[19]并在后續(xù)指南中沿用。2021年,郭立新、肖新華等專家基于ES框架漢化形成國(guó)內(nèi)首部針對(duì)老年糖尿病的診療指南《中國(guó)老年糖尿病診療指南(2021年版)》[1]。

2.2 臨床應(yīng)用進(jìn)展

2.2.1 健康狀態(tài)分層與藥物選擇:2015年,Lipska等[9]使用2001～2010年期間具有全國(guó)代表性的國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查隊(duì)列數(shù)據(jù),根據(jù)ADA框架對(duì)1288例≥65歲的T2DM病人進(jìn)行健康狀態(tài)分層,檢查其血糖控制水平和治療模式,結(jié)果顯示,超過3/5的病人HbA1c<7%,同時(shí)這一比例在不同的健康狀況類別病人中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而在該人群中接受胰島素或磺脲類藥物治療者達(dá)54.9%,且此比例在不同類別中也相似。這意味著大多數(shù)健康狀態(tài)中等甚至較差的老年T2DM病人仍在遵循相對(duì)嚴(yán)格的血糖控制目標(biāo),其中許多人依靠胰島素或磺脲類等低血糖風(fēng)險(xiǎn)高的藥物干預(yù)實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)。研究者認(rèn)為,眾多患有糖尿病的老年人可能正在或已經(jīng)被過度治療[9]。2020年,Christiaens等[11]佐證了這一觀點(diǎn),他們對(duì)比利時(shí)一所大學(xué)醫(yī)院老年病房連續(xù)住院、≥75歲的T2DM病人進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究,依據(jù)ES框架評(píng)估病人降糖治療方案的匹配度,發(fā)現(xiàn)存在過度治療者超過一半,且該類群體中1年內(nèi)死亡率達(dá)到44.5%。同年Weiner等[20]在北加州綜合醫(yī)療服務(wù)保健系統(tǒng)隊(duì)列中發(fā)現(xiàn),在75歲前1年,較差健康組使用胰島素在3組中最為常見,達(dá)29.4%,與其他2組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在75歲后,病人整體健康狀況越差,使用胰島素的可能性越大,中等健康和健康較差組后續(xù)使用胰島素的可能性分別是健康良好組的1.85倍和2.03倍;而在4年隨訪期內(nèi)停用胰島素的病人中,健康狀況良好者最多,其次是中等健康,最后才是健康狀況較差的病人。各指南更推薦健康良好組通過持續(xù)的胰島素治療來嚴(yán)格控制血糖從而獲得長(zhǎng)期的臨床益處[1,16,18-19,21-23],實(shí)際結(jié)果卻與指南建議截然相反,病人健康狀況越差,臨床對(duì)胰島素使用越多、依賴性越強(qiáng)。2021年,Libiseller等[10]得到了相似的結(jié)果,在借助模擬ADA框架的健康分層標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查多家老年照護(hù)機(jī)構(gòu)的糖尿病管理現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn),健康較差組整體血糖值最高,接受胰島素作為主要治療方式的比例也最高,達(dá)36.8%,而中等健康組為23.4%,健康良好組為18.5%。接受基礎(chǔ)胰島素治療的病人中健康良好組占比最大,達(dá)40%,中等健康組和健康較差組分別僅有20%和14.3%?；A(chǔ)胰島素治療復(fù)雜性低、不易致低血糖,理當(dāng)被充分應(yīng)用[1,16,18-19,21-23],而該研究結(jié)果表明現(xiàn)行治療方式同樣有悖于指南推薦。種種跡象表明,老年T2DM群體的異質(zhì)性在治療時(shí)未被妥善考慮。老年人本身重要臟器功能減退,易出現(xiàn)藥物蓄積效應(yīng),同時(shí)伴并發(fā)癥、合并癥眾多,尤其是在合并認(rèn)知功能障礙及營(yíng)養(yǎng)不良時(shí),病人治療的依從性及可行性差。老年T2DM群體亟待綜合性、整體性的評(píng)估以及根據(jù)評(píng)判結(jié)果分層,若病人健康狀態(tài)不佳,需進(jìn)一步簡(jiǎn)化糖尿病治療。

2.2.2 健康狀態(tài)分層與血糖控制目標(biāo):血糖目標(biāo)的建立通常是為平衡急性高血糖與相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),常受到合并癥、預(yù)期壽命、藥物使用情況、不良事件發(fā)生率、治療負(fù)擔(dān)(如成本)、病人偏好等影響。常用血糖指標(biāo)為HbA1c、FPG等,其中HbA1c作為長(zhǎng)期穩(wěn)定指標(biāo)尤為重要,但尚未給出統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。近年來ADA針對(duì)健康良好的老年T2DM病人控糖要求有所提高,HbA1c達(dá)標(biāo)范圍設(shè)為<7%～7.5%[16-17]。這與AGS提出的觀點(diǎn)一致[22],也符合既往研究結(jié)果[12-13],65～75歲健康老年人與年輕群體在5年生存期上未有差異[13],滿足強(qiáng)化血糖治療中受益的時(shí)間條件,且最新研究發(fā)現(xiàn),雖然依據(jù)ADA框架分層后3組間死亡率和住院率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,健康狀態(tài)愈差則不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)愈高,但各組HbA1c<7%的老年人死亡風(fēng)險(xiǎn)并未升高[12]。與此同時(shí),亟待解決的問題還有過度治療的標(biāo)準(zhǔn),即血糖目標(biāo)下限值的設(shè)置。研究中現(xiàn)多用HbA1c<6.5%或7%作為強(qiáng)化治療的界值[24],ES框架中針對(duì)使用高風(fēng)險(xiǎn)藥物的人群特別擬定下限,但是治療的合理區(qū)間相對(duì)較窄,不論是病人自我管理還是醫(yī)院管理的難度可能較大,未來是否能夠在保證安全性(如無低血糖發(fā)生)的基礎(chǔ)上擴(kuò)大區(qū)間范圍有待研究。同時(shí),HbA1c會(huì)因貧血造成檢測(cè)值缺乏可信度[25],且其篩查糖尿病的準(zhǔn)確性隨年齡增加而降低[26],未來研究需重視指南中不同分層的其他血糖值如FPG或餐后血糖的監(jiān)測(cè)與規(guī)范化評(píng)價(jià),并借助其他血糖波動(dòng)指標(biāo)如葡萄糖目標(biāo)范圍時(shí)間、血糖變異系數(shù)等輔助構(gòu)建組合便利且準(zhǔn)確性高的統(tǒng)一目標(biāo)體系,并通過電子信息系統(tǒng)形成規(guī)范、便利的臨床路徑。

2.2.3 健康狀態(tài)分層與低血糖:平衡血糖控制的潛在好處和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)是老年T2DM治療的重要目標(biāo)[27]。低血糖除了會(huì)使老年T2DM病人急診入院、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[28-29],還會(huì)增加病人不適,且反復(fù)低血糖易降低病人依從性和影響其生活質(zhì)量[30]。Libiseller等[10]通過回顧病歷抽取所有血糖記錄值進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,健康、復(fù)雜健康及較差健康組低血糖事件發(fā)生率分別為0%、47.1%和28.6%。Rooney等[12]發(fā)現(xiàn),健康、復(fù)雜健康及較差健康組既往有嚴(yán)重低血糖發(fā)生的比例分別為0.5%(3/582)、2.9%(22/766)和6.5%(32/493)。然而,目前尚缺乏相關(guān)隊(duì)列研究去探尋老年人癥狀性低血糖或反復(fù)性低血糖等各類低血糖類型在不同分層中的表現(xiàn)及兩者關(guān)聯(lián)性。值得注意的是,老年人低血糖發(fā)生時(shí)還可能呈現(xiàn)非特異性癥狀,如出汗、頭暈、意識(shí)模糊、視覺障礙,易被誤認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或癡呆[31],造成低血糖發(fā)生率的低估。近年來動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)快速發(fā)展,可以為低血糖的觀察與治療提供幫助[32-33]。

2.2.4 健康狀態(tài)分層與預(yù)期壽命:自受益的滯后時(shí)間被納入老年人的預(yù)防決策后[34],病人的預(yù)期壽命與從治療中受益的預(yù)期時(shí)間需要相對(duì)一致,預(yù)期壽命有限的病人被認(rèn)為不太可能從強(qiáng)化血糖控制中受益[35],考慮合并癥和功能狀態(tài)等變量的死亡預(yù)測(cè)模型可作為其更精確的預(yù)期壽命估計(jì)的基礎(chǔ)。然而,Lee等[34]認(rèn)為年齡這一客觀因素依舊不容忽略,在加入年齡并且去除ADA框架中與死亡率弱相關(guān)的關(guān)節(jié)炎、高血壓和尿失禁3種共病后,老年T2DM群體的預(yù)期壽命值更貼合實(shí)際。但Lee等[36]也指出,其研究在評(píng)估預(yù)期壽命分類的臨床效用時(shí)是基于強(qiáng)化降糖治療受益的滯后時(shí)間為8～10年的假設(shè)。而有專家認(rèn)為5年即可以獲得臨床益處[35],例如大血管和微血管事件發(fā)生率降低[37]。但也有研究表明,需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能得到對(duì)病人生活質(zhì)量產(chǎn)生有意義影響的結(jié)果,例如預(yù)防終末期腎病的發(fā)生。目前,究竟預(yù)期壽命采取哪些節(jié)點(diǎn)暫未有統(tǒng)一說法[38]。

3 健康狀態(tài)分層框架的評(píng)估工具進(jìn)展

健康狀態(tài)分層框架評(píng)估內(nèi)容主要是3個(gè)角度,分別為共病情況、認(rèn)知功能、自理能力。針對(duì)不同角度的工具使用情況如下。第一,共病評(píng)估。目前指南說明中僅統(tǒng)計(jì)共病數(shù)目[1,14-19],國(guó)外臨床研究中常從數(shù)據(jù)庫(kù)中提取醫(yī)療診斷或問卷記錄進(jìn)行計(jì)數(shù)[7,9-13,20,36],而框架中列入的每種疾病造成的死亡風(fēng)險(xiǎn)大小實(shí)際不一,采用何種共病模型、賦予什么權(quán)重更為準(zhǔn)確,需要進(jìn)一步的指導(dǎo)文件。第二,認(rèn)知功能評(píng)估。2019年,Weiner等[20]使用癡呆癥診斷將健康狀態(tài)差組區(qū)分于其他2組;2020年,Lee等[36]依據(jù)ADA框架采用Langa-Weir癡呆分類進(jìn)行定義,將認(rèn)知狀態(tài)分為正常、無癡呆的認(rèn)知障礙和癡呆;Christiaens等[11]則綜合MMSE結(jié)果和癡呆癥診斷進(jìn)行分類,MMSE<24分則認(rèn)為有認(rèn)知障礙;2021年,Rooney等[12]遵照ADA框架標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格采用認(rèn)知、神經(jīng)和腦成像評(píng)估,使用算法綜合分類形成判定認(rèn)知結(jié)果。國(guó)內(nèi)指南推薦使用MoCA或MMSE篩查是否有認(rèn)知障礙[39],但未給出明確統(tǒng)一的輕、中、重等級(jí)標(biāo)準(zhǔn),大多界值以MMSE得分≤17分(未受教育)、≤20分(1～6年教育)、≤24分(7年以上教育)以及MoCA得分≤13分(未受教育)、≤19分(1～6年教育)、≤24分(7年以上教育)視為有認(rèn)知功能受損[39]?！吨袊?guó)養(yǎng)老機(jī)構(gòu)內(nèi)老年人血糖規(guī)范化管理專家共識(shí)(2021)》[40]提出,MMSE≥27分視為認(rèn)知正常,21～26分為輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆,≤20分為中至重度癡呆。第三,自理能力評(píng)估。國(guó)外諸多研究中通常由問卷答題形式獲得日?；顒?dòng)能力損傷結(jié)果,詢問包括洗澡、穿衣、吃飯、如廁和轉(zhuǎn)移5個(gè)項(xiàng)目是否有困難[7,13,36];而在2021版指南[1]中,專家團(tuán)隊(duì)將其漢化調(diào)整為修飾、穿衣、進(jìn)食、如廁及行走5項(xiàng),使用何種相應(yīng)工具并未有詳細(xì)說明。自理能力方面有相對(duì)公認(rèn)的量表,例如Bathel指數(shù)評(píng)定量表、Lawton-Brody IADL評(píng)估量表等,未來可以作為規(guī)范化評(píng)估使用。最近,中國(guó)版ADL量表的編制也為本土化領(lǐng)域提供了優(yōu)選[41]。另外,評(píng)價(jià)自理能力更多是為了知曉老年T2DM病人的功能狀態(tài),有研究認(rèn)為其他工具如簡(jiǎn)易體能狀態(tài)量表、Fried衰弱表型可能更靈敏、恰當(dāng)[36]。

4 小結(jié)與展望

老年T2DM群體異質(zhì)性高,發(fā)生意外風(fēng)險(xiǎn)可能性大。糖尿病相關(guān)干預(yù)試驗(yàn)習(xí)慣將老年參與者排除在外,導(dǎo)致在如何最好地解決患病率最高的年齡組,即老年糖尿病方面容易存在證據(jù)缺失[42-43],現(xiàn)所使用的界值大都來自中年群體的結(jié)果推算[42]。對(duì)于具體應(yīng)該衡量哪些結(jié)果更有臨床意義,也還沒有公認(rèn)的指導(dǎo)[6]。健康狀態(tài)分層框架作為最新管理指導(dǎo)手段,更是亟待實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證和補(bǔ)充。未來研究需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)軌蚣{入患有多種合并癥和老年綜合征的T2DM病人,在對(duì)其綜合評(píng)估后以不同健康狀態(tài)分層設(shè)置相應(yīng)血糖靶點(diǎn),據(jù)此實(shí)施糖尿病整體療護(hù)方案并跟蹤預(yù)后,從而進(jìn)一步加深了解這一群體的真實(shí)情況,為我國(guó)老年T2DM尋得最佳治療方案,促進(jìn)個(gè)性化管理的發(fā)展。