邱天竹 許有濤 李曉林 張皓

食管癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。食管癌分為鱗癌和腺癌,我國食管癌以鱗癌為主,且發(fā)現(xiàn)時多已喪失手術(shù)機會,具有較高的發(fā)病率和病死率。以往,晚期食管鱗癌病人治療主要依靠放療和化療。紫杉醇聯(lián)合鉑類曾是晚期食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但化療藥物大多為細(xì)胞毒性藥物,可造成免疫抑制及骨髓抑制,同時單純化療易發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā),整體療效存在局限性。目前,中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)指南已推薦免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗和帕博麗珠單抗用于晚期食管鱗癌的治療?？ㄈ鹄閱慰故?2019 年獲批上市的一種免疫檢查點抑制劑,通過結(jié)合程序性死亡受體-1(programmed cell death protein-1,PD-1)分子結(jié)構(gòu)C、C’及FG端,重新激活腫瘤特異性T細(xì)胞的功能,逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫逃逸,在多種腫瘤中發(fā)揮抗腫瘤功能,但是目前在老年食管鱗癌病人中仍無相關(guān)證據(jù)。本研究通過分析PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對晚期老年食管鱗癌病人的療效,結(jié)合病人生物學(xué)指標(biāo)、生存質(zhì)量及不良反應(yīng),為老年晚期食管鱗癌病人治療提供依據(jù),現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年1月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(江蘇省人民醫(yī)院)收治的老年晚期食管鱗癌病人60例,年齡65～85歲,平均(70.5±4.2)歲,其中男41例,女19例,根據(jù)治療方案分為:單純化療組(紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑)30例,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組(卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和奈達(dá)鉑)30例。所有病人均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥65歲;(2)經(jīng)病理活檢確診為食管鱗癌;(3)既往未接受過抗腫瘤治療,包括放療、化療、免疫治療、靶向治療等;(4)Karnofsky 功能狀態(tài)(KPS)評分>60 分;(5)根據(jù)實體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1版),具有可測量病灶;(6)臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期,無法進行手術(shù)切除。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)同時患有其他類型的原發(fā)性腫瘤;(2)存在嚴(yán)重自身免疫性疾病;(3)患有精神類疾病或其他認(rèn)知障礙。

1.3 方法 單純化療組給予注射用紫杉醇脂質(zhì)體(南京綠葉思科藥業(yè)有限公司,規(guī)格:30 mg,國藥準(zhǔn)字H20030357)和奈達(dá)鉑(南京先聲東元制藥有限公司,規(guī)格:10 mg,國藥準(zhǔn)字H20030884)治療,其中紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2靜脈滴注,第1天使用;奈達(dá)鉑80 mg/m2靜脈滴注,第1天使用。以21 d為1個周期,共治療 6 個周期?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療組在單純化療組基礎(chǔ)上聯(lián)合 PD-1 抑制劑卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,規(guī)格:200 mg,國藥準(zhǔn)字 S20190027)治療,靜脈輸注,200 mg/次,每周期1次,在化療結(jié)束后次日使用,共治療 6 個周期。

1.4 療效評價和體力狀態(tài)評分 按照RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)評價療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。以CR+PR+SD計算疾病控制率,CR+PR計算客觀有效率。體力狀態(tài)評分采用KPS 評分[1]。

1.5 安全性評價 根據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTC 4.0)評價并記錄2組治療期間不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組疾病控制率(83.3%)明顯高于單純化療組(60.0%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較(n,%,n =30)

2.2 2組T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較 治療前后卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組各T 淋巴細(xì)胞亞群水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組中不良反應(yīng)發(fā)生率均為100%,整體來說,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率和3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療組最常見的不良反應(yīng)依次為貧血、毛細(xì)血管瘤和白細(xì)胞減少;單純化療組最常見的不良反應(yīng)依次為貧血、白細(xì)胞減少和嘔吐。其中,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組毛細(xì)血管增生(66.7%比0)、甲狀腺功能異常(23.3%比10.0%)和皮疹(20.0%比6.7%)發(fā)生率明顯高于單純化療組。見表3。

表3 2組主要不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n,%)

3 討論

食管鱗癌是我國的高發(fā)瘤種之一,且常常高發(fā)于老年病人,但是目前關(guān)于老年食管鱗癌病人的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍比較缺乏。多數(shù)老年食管鱗癌病人診斷時已屬晚期,喪失手術(shù)機會,以全身治療為主。過去,全身治療常采用紫杉醇聯(lián)合鉑類的化療方案,但單純化療的客觀緩解率(ORR)僅為 23.2%～60.6%,總生存期(OS)也僅為 7.7～15.5 個月[2]。因此,積極探索延長老年食管鱗癌病人生存時間的新方案具有積極的現(xiàn)實意義。

免疫檢查點抑制劑通過阻斷腫瘤與T細(xì)胞間的免疫抑制信號,重新激活腫瘤特異性T細(xì)胞的功能,逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫逃逸,在腫瘤治療中發(fā)揮著重要的作用。免疫檢查點抑制劑對非小細(xì)胞肺癌、肝癌、腎透明細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤等多種腫瘤具有治療價值,在食管鱗癌中也有多項研究證實了其臨床價值。在食管癌免疫治療的一項突破性研究中,在順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療方案中添加帕博利珠單抗一線治療可以改善食管鱗癌病人的無進展生存期(6.3個月比5.8個月)和OS(12.6個月比9.8個月)[3]?；诖?CSCO指南已經(jīng)將帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶作為食管鱗癌一線治療推薦。除帕博利珠單抗外,納武單抗和國產(chǎn)藥物信迪利單抗、特瑞普利單抗也被證明可以延長食管鱗癌病人的生存[4-6]。目前尚沒有關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和奈達(dá)鉑的臨床研究數(shù)據(jù)報道,更沒有老年食管鱗癌人群的研究數(shù)據(jù)報道。本研究在老年食管鱗癌人群中采用了卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和奈達(dá)鉑的方案,研究結(jié)果提示,與紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑方案相比,免疫治療聯(lián)合化療可以提高疾病控制率(83.3%比60.0%,P<0.05),但是客觀有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(56.7%比43.3%,P>0.05)。

老年人群耐受性差,但本次研究結(jié)果提示:在老年食管鱗癌病人中,化療聯(lián)用免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率和3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率變化不大。目前許多研究都對預(yù)測療效的生物標(biāo)志物進行了探索。免疫相關(guān)基因表達(dá),包括T淋巴細(xì)胞功能基因、抗原提呈和干擾素信號,也可能是抗PD-1單克隆抗體治療臨床療效的有效預(yù)測因子[7]。已有研究證實,在黑色素瘤中,外周血中T細(xì)胞亞群的改變與免疫治療不良反應(yīng)有關(guān);在重度免疫相關(guān)不良反應(yīng)病人中,CD4+與CD8+T細(xì)胞比率降低[8]。同樣在黑色素瘤中,亦有研究證實血液中CD3+CD8+PD1+T細(xì)胞或CD3+CD8+Ki67+PD1+T細(xì)胞病人對免疫治療療效更佳,因此,T 細(xì)胞亞群可作為免疫治療的生物標(biāo)志物[9]?；诖?本研究分析了各組病人治療前后的T細(xì)胞亞群比例的差異,包括CD3+T細(xì)胞、CD3+CD4+T細(xì)胞(T輔助細(xì)胞)、CD3+CD8+T細(xì)胞(T抑制細(xì)胞)、CD16+CD56+T細(xì)胞(自然殺傷T細(xì)胞)、CD19+ T細(xì)胞(B細(xì)胞),發(fā)現(xiàn)差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可以提高老年晚期食管鱗癌病人的疾病控制率,且安全性可靠,可在臨床推廣。但是,本研究也存在一定的局限性。首先,本研究為單中心臨床研究,樣本量相對較少;其次,本研究隨訪時間偏短,遠(yuǎn)期療效預(yù)估不足。在今后的研究中,大樣本的前瞻性研究可能有助于證實本研究的結(jié)果。