潘林宏 李林 黃鵬

分化型甲狀腺癌（Differentiated Thyroid carcinoma，DTC）是甲狀腺癌的一種。從病理學上區(qū)分，甲狀腺癌可分為兩大類：DTC 以及未分化的甲狀腺癌。DTC 是與正常甲狀腺組織比較接近的腫瘤，是較輕的腫瘤，其包括乳頭狀癌和濾泡癌，約占甲狀腺癌的90%［1］。DTC 的治療方法較多，但目前臨床應用最廣泛的治療方法為131I 清除甲狀腺殘余組織（簡稱清甲），131I 將會釋放β 射線，直接損傷DTC 腫瘤細胞，消除部分或完全病灶，防止腫瘤復發(fā)或轉移，延長患者生存期［2］。同時，需長期隨訪DTC 患者，雖然遠處轉移較為罕見，但其是造成患者死亡的首要因素［3］。甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）可參與甲狀腺激素的生物合成，與促甲狀腺激素呈正比。但Tg 缺乏特異性，甲狀腺炎、甲狀腺結節(jié)等出血時，Tg 的水平會升高，排除其他干擾因素，Tg的高水平狀態(tài)提示DTC 可能出現(xiàn)復發(fā)或機體內出現(xiàn)DTC 轉移灶［4］。甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulin Antibody，TgAb）是甲狀腺進行自身免疫過程中的特異性標志物，同時也是DTC 的腫瘤標志物以及DTC 出現(xiàn)復發(fā)現(xiàn)象的最初標志物，可通過監(jiān)測其濃度的變化從而判斷患者治療后的病情發(fā)展以及有無復發(fā)現(xiàn)象［5］。促甲狀腺激素水平（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）水平在甲狀腺癌的診斷及治療中均有著重要的指導作用，可作為甲狀腺癌疾病診斷、分期及預后判斷的重要指標［6］。本文旨在分析血清Tg、TgAb 及TSH 監(jiān)測在DTC的131I 治療隨訪中的意義，現(xiàn)將研究結果報到如下。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2022 年7 月于江蘇大學附屬醫(yī)院腫瘤外科確診的DTC 患者121 例為研究對象。其中男53 例，女68 例；平均年齡（68.53±8.76）歲；其中乳頭狀癌105 例，濾泡癌16 例。本研究經院醫(yī)學倫理委員會批準。

納入標準：①經病理檢查符合DTC 的診斷標準［7］；②術后均進行131I 清甲治療；③臨床資料完整；④無精神、語言障礙；⑤患者或其家屬簽署了《知情同意書》。排除標準：①患有其他部位惡性腫瘤；②重要器官衰竭者；③在6 周內進行過手術。

1.2 方法

1.2.1131I 清甲治療

治療前禁碘，于治療前1 個月停用甲狀腺激素，進行頸部超聲、CT 等影像學檢查后，根據(jù)不同的DTC 情況，調整治療劑量為50～100 mCi。治療后1周采用檢查。治療后3 個月、6 個月進行隨訪，隨訪前1 個月停止服用甲狀腺激素并禁碘。若檢查結果顯示DTC 未完全治愈，則需再次進行131I 清甲治療。

1.2.2 Tg、TgAb 及TSH 檢測

分別于治療前、治療后3 個月及6 個月抽取空腹靜脈血10 mL，置于室溫中，待其凝固后，使用離心半徑為5 cm 的血型血清學離心機HT12MM 以2 000 r/min 的轉速進行離心10 min 處理，分離血清。采用電化學發(fā)光免疫法檢測血清Tg、TgAb 及TSH 水平，儀器為貝克曼Dix800 化學發(fā)光儀，試劑盒來自美國貝克曼庫爾特有限公司，嚴格按照說明書步驟操作。

1.2.3 轉移判斷標準

131I-WBS 陽性：治療后1 周，發(fā)現(xiàn)存在異常放射性濃聚灶，說明DTC 發(fā)生轉移，反之則為131I-WBS 陰性，說明未發(fā)生轉移［8］。

1.2.4 隨訪

患者出院后隨訪12 個月，每3 個月至醫(yī)院進行復查，復查項目包括：131I-WBS、血清Tg、TgAb 及TSH 水平檢測。若發(fā)生轉移納入轉移復發(fā)組，反之則為未轉移復發(fā)組。經判斷發(fā)現(xiàn)：75 例患者未發(fā)生轉移，46 例患者發(fā)生轉移。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用（）描述，兩兩間使用t檢驗；計數(shù)資料通過n（%）表示，并采用χ2檢驗；三者間采用F檢驗；采用多元Logistic回歸分析影響DTC 患者治療后轉移的多因素；均以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同時間段Tg、TgAb 及TSH 水平比較

治療后3 個月以及治療后6 個月，患者的血清Tg、TgAb、TSH 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后6 個月與治療后3 個月的血清Tg、TgAb、TSH 水平無明顯差異，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同時間段Tg、TgAb 及TSH 水平變化對比（）Table 1 Comparison of changes in Tg，TgAb，and TSH levels at different time periods（）

表1 不同時間段Tg、TgAb 及TSH 水平變化對比（）Table 1 Comparison of changes in Tg，TgAb，and TSH levels at different time periods（）

注：與術前相比，aP＜0.05。

2.2 影響DTC 治療后轉移的相關因素

兩組性別、年齡、手術次數(shù)、病理類型等比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組手術方式、Tg、TgAb、TSH 測量值比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 影響DTC 治療后轉移的相關因素分析［n（%）,（）］Table 2 Analysis of related factors affecting metastasis after DTC treatment［n（%）,（）］

表2 影響DTC 治療后轉移的相關因素分析［n（%）,（）］Table 2 Analysis of related factors affecting metastasis after DTC treatment［n（%）,（）］

2.3 影響DTC 患者術后轉移的多因素

經Logistic 回歸分析顯示：手術方式為近全切、血清Tg＞0.84 ng/mL、TgAb＞62 U/mL、TSH＞5.5 IU/mL 均是影響DTC 患者術后發(fā)生轉移的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響DTC 患者術后轉移的多因素logistic 回歸分析Table 3 logistic regression analysis of multiple factors affecting postoperative metastasis in DTC patients

2.4 不同篩查方法陽性率

Tg+TgAb+TSH、131I-WBS 陽性篩查率均低于Tg、TgAb、TSH 的陽性篩查率（P＜0.05）。見表4。

表4 不同篩查方法陽性率對比Table 4 Comparison of positive rates of different screening methods

3 討論

DTC 起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，具有進展緩慢、惡性程度低、預后良好等臨床特點。但是，DTC 容易侵犯到周圍組織，甚至可以向遠處進行多灶性轉移［9-10］。對于DTC，臨床常用且有效的治療方法為DTC 根治術、頸部淋巴結清掃術+131I內照射。DTC 細胞具有部分攝碘作用，可通過攝入放射性131I，使DTC 細胞變性甚至壞死，從而有效消除原發(fā)病灶。DTC 具有侵襲轉移的生物特性，因此，131I 治療后的隨訪至關重要。近年來，隨著血清Tg、TgAb、TSH 水平檢測的準確性、安全性的不斷提高，這幾種檢測方法受到越來越多學者的關注，且有逐漸取代131I-WBS 檢測的趨勢［11］。

Tg 是標志性功能蛋白中的一種，DTC 腫瘤細胞具有部分甚至全部甲狀腺功能，因此可合成并分泌Tg，在通過131I 治療后，Tg 在血清中的濃度可反映DTC 腫瘤細胞是否有殘留。過往有報道指出［12］，Tg 濃度異常提升提示發(fā)生了DTC，同時Tg 水平可預測DTC 治療后有無復發(fā)轉移。本次研究發(fā)現(xiàn)，Tg+TgAb+TSH 的陽性篩查率與篩查DTC 的金標準——131I-WBS 的陽性篩查率無差異，這提示Tg+TgAb+TSH 聯(lián)合篩查的靈敏性、特異度均較好。而Tg 的陽性篩查率明顯高于131I-WBS 與Tg+TgAb+TSH 篩查陽性率，提示Tg 在篩查DTC 中出現(xiàn)假陽性。筆者認為原因在于：DTC 的轉移病灶與正常的甲狀腺組織存在相似性，均可產生、釋放Tg，而微小病灶與低分化的DTC 轉移灶則極少會分泌Tg，從而產生假陽性［13］。

當前，國內外學者［14］認為，TGAb 是DTC 患者的腫瘤標志物，當TgAb＞90 U/mL 時，說明DTC 可能存在復發(fā)或者轉移，且隨著TgAb 水平升高，DTC 復發(fā)或轉移的概率就越大，這與本次研究的結果相似。本次研究發(fā)現(xiàn)，TgAb 的陽性篩查率高于131I-WBS 與Tg+TgAb+TSH 篩查陽性率。分析原因在于：DTC 會產生Tg，雖然不易測出，卻會不斷給免疫細胞提供抗原，從而產生大量TgAb，但其會干擾Tg 的檢測；DTC 腫瘤組織中含有TgAb，從而致使通過放射免疫法檢測的Tg 水平會呈偏高的狀態(tài)，從而導致假陽性［15］。

國外學者［16］對甲狀腺結節(jié)患者進行甲狀腺結節(jié)細針穿刺活檢評估血清TSH 水平與分化型甲狀腺癌細胞學診斷的關系，結果發(fā)現(xiàn)TSH 的診斷出現(xiàn)假陽性，跟本次研究結果相似。究其原因在于：Tg 會受到TSH 的調控，在病理狀態(tài)下，TSH 異常改變會導致Tg 的診斷結果隨之變化［17］。TSH是甲狀腺濾泡上皮細胞最主要的刺激因子之一，其在DTC 的發(fā)生與發(fā)展中同樣扮演重要角色，TSH 水平正常或升高時，DTC 的復發(fā)及轉移風險會升高。

綜上所述，血清Tg、TgAb 及TSH 可用于評價DTC 患者治療后的療效以及有無轉移或復發(fā)，Tg+TgAb+TSH 篩查可避免DTC 患者治療后假陽性的誤診，具有較高的臨床價值。