王琳 劉月明 周悅

肺間質(zhì)纖維化合并肺氣腫（Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema，CPFE）是一種慢性進(jìn)行性疾病，患者最常見和最突出的癥狀為呼吸困難，大部分患者有咳嗽、咳痰、胸痛及喘息等癥狀，可見于肺底聞及Velcro 啰音，常見杵狀指［1］。CPFE 進(jìn)行性肺實(shí)質(zhì)毀損會(huì)導(dǎo)致患者肺功能嚴(yán)重喪失，從而增加了肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［2］。相關(guān)研究指出，CPFE 患者的血清相關(guān)因子水平顯著升高，且患者的血清相關(guān)因子可能參與了其病理過(guò)程，加重CPFE 病情［3］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，其可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞遷移，并抑制細(xì)胞凋亡。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 超家族的多肽成員，其具有多種細(xì)胞學(xué)功能，包括調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡。白細(xì)胞介素10（Inter Leukin，IL-10）是一種多細(xì)胞源、多功能的細(xì)胞因子，其可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)［4］。本文旨在研究肺間質(zhì)纖維化合并肺氣腫患者血清VEGF、TGF-β1 及IL-10水平與肺功能的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年3 月至2022 年7 月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院收治的CPFE 患者41 例為CPFE 組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床確診為CPFE 患者，且符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［5］；②美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)為2 級(jí)及以上［6］；③臨床資料完整；排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他器官并發(fā)癥者；②肝腎功能不全者；③認(rèn)知功能異常，無(wú)法正常交流者；④伴有免疫系統(tǒng)及其他感染疾病者。

CPFE 組男31 例，女10 例，平均年齡（65.14±6.51）歲，平均病程（2.09±0.29）年。另選取同期本院收治的肺間質(zhì)纖維化（Pulmonary intersitial fibrosis，PIF）患者42 例為PIF 組。其中PIF 組男31 例，女11 例，平均年齡（65.82±6.35）歲，平均病程（2.12±0.27）年。同時(shí)選取同期在本院行體檢且各項(xiàng)正常者45 名為對(duì)照組，其中男33 例，女12 例平均年齡（66.03±6.75）歲。兩組患者一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，受試者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 方法

所有研究對(duì)象晨起空腹?fàn)顟B(tài)均采取靜脈血5 mL，放置非抗凝管內(nèi)，離心3 500 r/min，離心半徑18 cm，10 min，取上清置于-80℃冰箱冷藏備用，之后采用雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清VEGF、TGF-β1、IL-10，試劑盒由上海西塘生物技術(shù)公司提供，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。采用西門子肺功能儀進(jìn)行肺功能檢定，檢測(cè)患者用力肺活量（Forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1 秒用力呼氣容積（Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（Forced vital capacity/Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1/FVC）。

1.3 觀察指標(biāo)

比較三組血清VEGF、TGF-β1 及IL-10 水平變化；比較三組肺功能FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平變化；根據(jù)CPFE 組不同病情程度［7］將CPFE 組分為重度組、中度組及輕度組，比較各組血清VEGF、TGF-β1、IL-10 及FVC、FEV1及FEV1/FVC 水平；采 用Pearson分析血清VEGF、TGF-β1 及IL-10水平與CPFE 患者肺功能的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（）描述，兩兩間使用t檢驗(yàn)；多組間采用方差分析，進(jìn)一步兩兩對(duì)比采用SNK-Q 檢驗(yàn)；采用Pearson分析血清VEGF、TGF-β1及IL-10 水平與CPFE 患者肺功能的相關(guān)性；以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清VEGF、TGF-β1 及IL-10 水平變化

三組VEGF、TGF-β1 及IL-10 水平比較：CPFE組＞PIF 組＞對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組血清VEGF、TGF-β1及IL-10水平變化比較（）Table 1 Comparison of serum levels of VEGF，TGF-β1 and IL-10 among the three groups（）

表1 三組血清VEGF、TGF-β1及IL-10水平變化比較（）Table 1 Comparison of serum levels of VEGF，TGF-β1 and IL-10 among the three groups（）

注：與PIF 組比較，aP＜0.05；與CPFE 組比較，bP＜0.05。

2.2 三組肺功能水平變化

三組FVC、FEV1及FEV1/FVC 水平比較：對(duì)照組＞PIF 組＞CPFE 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組肺功能水平變化比較（）Table 2 Comparison of changes of lung function level among the three groups（）

表2 三組肺功能水平變化比較（）Table 2 Comparison of changes of lung function level among the three groups（）

注：與PIF 組比較，aP＜0.05；與CPFE 組比較，bP＜0.05。

2.3 CPFE 組不同病情程度者血清VEGF、TGF-β1、IL-10 水平及肺功能變化

CPFE組不同病情程度者VEGF、TGF-β1、IL-10、FVC、FEV1及FEV1/FVC 水平比較：重度組＞中度組＞輕度組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同病情程度VEGF、TGF-β1、IL-10 水平及肺功能變化比較（）Table 3 Comparison of VEGF，TGF-β1，IL-10 levels and lung function in different disease levels（）

表3 不同病情程度VEGF、TGF-β1、IL-10 水平及肺功能變化比較（）Table 3 Comparison of VEGF，TGF-β1，IL-10 levels and lung function in different disease levels（）

注：與中度組比較，aP＜0.05；與重度比較，bP＜0.05。

2.4 相關(guān)性

經(jīng)Pearson相關(guān)分 析，CPFE 患 者VEGF、TGF-β1、IL-10 水平與FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

表4 VEGF、TGF-β1、IL-10 水平與FEV1、FEV1/FVC 相關(guān)性Table 4 The correlation between VEGF，TGF-β1，IL-10 levels and FEV1，F(xiàn)EV1/FVC

3 討論

CPFE 是由多種原因引起的肺間質(zhì)炎癥性疾病，病變主要累及肺間質(zhì)，也可以累及肺泡上皮細(xì)胞以及肺血管［7］。CPFE 早期的表現(xiàn)有咳嗽、氣短，病情逐漸加重可出現(xiàn)呼吸困難甚至呼吸衰竭。CPFE 在影像學(xué)特征上既有肺氣腫又有肺纖維化表現(xiàn)，在血液學(xué)檢查中則可表現(xiàn)為血沉增快、免疫球蛋白增高［8］。

既往有動(dòng)物研究結(jié)果顯示，VEGH 的降低可導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生［9］。VEGH 是機(jī)體血管發(fā)生和血管生成過(guò)程中重要的調(diào)控因子，其廣泛存在于血管內(nèi)皮，對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞具有特異性，能促進(jìn)血管內(nèi)皮的增殖，增加其通透性［10］。VEGH 受體拮抗劑可誘導(dǎo)肺泡隔毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，隨著VEGH 水平的降低，肺泡結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而形成肺氣腫［11］。Pearson相關(guān)分析顯示VEGH 與FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平呈負(fù)相關(guān)?？梢奦EGH 水平與CPFE 患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，結(jié)果提示VEGH 水平可輔助判斷CPFE 患者肺功能損傷情況。TGF-β1 是一種多肽結(jié)構(gòu)的細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移的作用。隨著對(duì)CPFE 研究的深入，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)TGF-β1 可刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生前膠原，其與肺間質(zhì)纖維化的發(fā)展及發(fā)生密切聯(lián)系［12］。有國(guó)外研究報(bào)道顯示，重度CPFE 的TGF-β1 水平高于輕度CPFE，人體內(nèi)血清TGF-β1 水平的升高可提示為肺部疾病，如慢性阻塞性肺病、囊性纖維化等［13］。本次研究結(jié)果提示TGF-β1 可能參與了肺間質(zhì)纖維的過(guò)程，且其水平隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而上升，可預(yù)示CPFE 嚴(yán)重程度。IL-10 是一種多細(xì)胞源、多功能的細(xì)胞因子，其主要作用是抑制和終止機(jī)體的炎性反應(yīng)。諸多研究證實(shí)，IL-10 是參與肺纖維化發(fā)展過(guò)程中的重要因子之一，IL-10 在CPFE 的患者者血清中異常升高，且其在CPFE 的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用［14］。國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為，IL-10 水平的改變可能與肺間質(zhì)纖維化的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［15］。本次研究進(jìn)一步對(duì)IL-10 因子與CPFE 患者肺功能關(guān)系進(jìn)行深入研究，結(jié)果顯示，血清IL-10 水平與FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平呈負(fù)相關(guān)。提示IL-10水平對(duì)CPFE 患者肺功能損傷程度有一定的評(píng)估價(jià)值，可間接反映肺功能，同時(shí)其水平升高往往預(yù)示著CPFE 患者疾病炎癥反應(yīng)程度、疾病程度較嚴(yán)重，與陳志勇等學(xué)者［16］觀點(diǎn)吻合。

綜上所述，肺間質(zhì)纖維化合并肺氣腫患者血清VEGF、TGF-β1 及IL-10 水平均與肺功能呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，三指標(biāo)水平可反映肺功能的損傷程度，可用于臨床判斷病情嚴(yán)重程度。