曹帆帆，王海明，徐莉敏，王瑩，李波靜

1.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院上海市衛(wèi)健委炎癥與慢病管理人工智能重點實驗室，上海 200135；

2.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院檢驗科，上海 200135；

3.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200135

胃食管反流病(GERD)是胃十二指腸內(nèi)容物返流進入食管引起不適癥狀或并發(fā)癥的狀態(tài)。目前在我國發(fā)達地區(qū)發(fā)病率達到了10%[1]，隨著經(jīng)濟發(fā)展以及飲食習慣變化，GERD 發(fā)病率也逐漸增加[2]。研究發(fā)現(xiàn)，返流癥狀和抑郁是一種互相影響、互為因果的共病關(guān)系，GERD 患者常伴隨抑郁狀態(tài)，并且其抑郁程度與GERD 癥狀嚴重程度呈正相關(guān)，對GERD患者進行抗抑郁治療有助于緩解患者癥狀，提升療效[3-4]。因此，如何在疾病早期預測GERD患者抑郁狀態(tài)是臨床制定醫(yī)療干預措施、進行及時有效干預的關(guān)鍵[5]。但目前GERD 患者是否合并抑郁主要通過漢密頓抑郁量表(HAMD)評估，但對于早期具有抑郁傾向的患者，HAMD量表評定并不能反映患者真實狀態(tài)，因此需要一種或一組生物標志物客觀顯示患者抑郁狀態(tài)[6]。抑郁的發(fā)病機制復雜，涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA 軸)、機體炎癥、神經(jīng)營養(yǎng)和代謝等過程[7]，如下丘腦分泌促腎上腺激素釋放因子和精氨酸加壓素(AVP)，兩者分別與其對應(yīng)受體結(jié)合分泌促腎上腺激素，促進皮質(zhì)醇(Cor)釋放，抑郁癥患者HPA 軸亢進，導致皮質(zhì)醇激素水平上升[8]。有研究顯示抑郁癥患者外周血液中多種促炎因子均存在升高現(xiàn)象，說明炎癥因子指標與抑郁相關(guān)[9-10]。抑郁癥患者邊緣系統(tǒng)部分腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變，功能受損，而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的減少會導致海馬體體積減少、神經(jīng)反應(yīng)發(fā)生減少、樹突重建以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞丟失并且神經(jīng)毒素增加，參與了抑郁癥的發(fā)展過程[11]。此外，抑郁癥患者存在體內(nèi)血糖、脂肪堆積，可能與HPA 軸功能亢進導致體內(nèi)糖皮質(zhì)激素(GC)水平升高有關(guān)，GC 可干擾胰島素受體信號通路，最終使代謝功能異常[12]。牛曉露等[13]的研究中發(fā)現(xiàn)脂肪因子瘦素(LEP)的降低能預測抑郁癥癥狀的改善[13]。本研究旨在尋找GERD抑郁患者中具有預測作用的血清標記物，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2020 年1 月至2022年9月上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院收治的96例GERD患者作為GERD組。納入標準：(1)于本院消化內(nèi)科就診并確診為GERD；(2)均為首診；(3)年齡20～60歲。排除標準：(1)合并其他重要臟器功能障礙者；(2)合并消化性潰瘍或惡性腫瘤者；(3)合并肝硬化者；(4)腹部重大手術(shù)史者；(5)合并糖尿病者；(6)近期使用抗抑郁類藥物者。另按性別、年齡(±3歲)為匹配原則選取同期在本院體檢的32例健康者作為對照組。兩組受檢者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)原則。

表1 兩組受檢者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the GERD group and healthy control group[±s,n(%)]

表1 兩組受檢者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the GERD group and healthy control group[±s,n(%)]

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1.2 方法

1.2.1 HAMD評分 采用5級評分法，分值0～4分。HAMD 評分＞35 分，可能為嚴重抑郁；20 分≤HADM評分≤35 分，確定患有抑郁癥；8 分≤HADM 評分＜20 分，可能患抑郁癥；HADM評分＜8分，正常。

1.2.2 血清標記物檢測 入選者均于早晨空腹采集靜脈血，采用化學發(fā)光法[翌圣生物科技(上海)股份有限公司試劑盒]檢測Cor、維生素D(VD)，采用免疫散射比濁法(深圳市國賽生物技術(shù)有限公司試劑盒)檢測C 反應(yīng)蛋白(CRP)，膽固醇氧化酶法檢測LEP，電化學發(fā)光免疫學法(深圳海思安生物技術(shù)有限公司試劑盒)檢測甘油三酯(TG)，酶聯(lián)免疫吸附(試劑盒武漢菲恩生物科技有限公司)檢測AVP、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)水平。

1.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，多組間比較行單因素方差分析，兩組間比較行獨立樣本t檢驗，血清標志物對GRED 患者抑郁程度的影響采用多元線性回歸分析，血清標志物對GRED 患者抑郁預測價值采用受試者工作特征曲線(ROC)評價。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者的血清標志物水平比較 兩組受檢者的TG水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但GERD 組患者的Cor、CRP、TNF-α、IL-1β水平明顯高于對照組，VD、LEP、AVP、BDNF、VEGF 水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組受檢者的血清標志物水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum markers between the GERD group and healthy control group(±s)

表2 兩組受檢者的血清標志物水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum markers between the GERD group and healthy control group(±s)

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2.2 不同抑郁程度GRED 患者的血清標志物水平比較 96例患者中無抑郁15例，輕度抑郁37例，中度抑郁28例，重度抑郁16例。不同抑郁程度GRED患者的Cor、VD、CRP、LEP、AVP、BDNF、VEGF、TNF-α、IL-1β水平比較，其中Cor、CRP、TNF-α、IL-1β水平隨著患者抑郁程度加重而逐漸升高，VD、LEP、AVP、BDNF、VEGF 水平隨著患者抑郁程度加重而逐漸降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 不同抑郁程度GRED患者的血清標志物水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum markers among GERD patients with different severity of depression(±s)

表3 不同抑郁程度GRED患者的血清標志物水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum markers among GERD patients with different severity of depression(±s)

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2.3 影響GRED 患者抑郁嚴重程度的因素 以GRED患者抑郁嚴重程度(無=0、輕度=1、中度=2、重度=3)為因變量，血清標志物Cor、VD、CRP、LEP、TG、AVP、BDNF、VEGF、TNF-α、IL-1β水平作為協(xié)變量行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示Cor、CRP、LEP、BDNF、VEGF、TNF-α均為GRED 患者抑郁的影響因素(P＜0.05)，見表4。

表4 影響GRED患者抑郁嚴重程度因素的多元線性回歸分析Table 4 Multivariate regression analysis of serum markers and the severity of depression in patients with GRED

2.4 血清標志物對GRED 患者抑郁的預測價值 經(jīng)ROC分析結(jié)果顯示，以血清標志物預測GRED患者抑郁時，BDNF、CRP預測GRED患者抑郁的AUC值較高，分別為0.925、0.881，其中BDNF 預測的敏感度最高為98.77%，CRP 的特異度最高為93.33%，見表5、圖1。

圖1 血清標志物預測GRED患者抑郁的ROC圖Figure 1 ROC curves of serum markers for predicting depression in patients with GRED

表5 血清標志物對GRED患者抑郁的預測價值Table 5 Predictive value of serum markers for depression in patients with GRED

3 討論

GERD包括反流性食管炎(RE)、Barrett's食管以及非糜爛性食管反流病(NERD)[14]。有研究顯示，RE 和NERD 患者中部分患者存在焦慮抑郁等異常心理狀態(tài)[15]。而GERD患者抑郁狀態(tài)與患者反酸、燒心、胸骨后疼痛狀態(tài)顯著相關(guān)。GERD 患者精神心理異常與GERD癥狀互相影響，可導致反流癥狀加重，影響嚴重患者身體健康以及生活質(zhì)量，因此早期預測GERD患者是否合并抑郁至關(guān)重要[16]。目前判斷患者是否合并抑郁主要采用HAMD量表進行評估，量表由兩位評定者分別獨立評分評價抑郁程度，但HAMD評定方式一般采用交談與觀察的方式，存在主觀上誤差，評分易受干擾[17]；另外量表無法準確反饋早期抑郁癥狀，故本研究尋找一組生物標志物作為參考，旨在客觀展現(xiàn)并且預測GERD患者是否合并抑郁。

本研究結(jié)果顯示，GERD 組患者的Cor、CRP、TNF-α、IL-1β水平均顯著高于對照組，VD、LEP、AVP、BDNF、VEGF水平顯著低于對照組；提示GERD患者存在上述指標差異。為分析不同抑郁程度上述指標差異，本研究將GERD 組患者依據(jù)抑郁程度不同分為四個亞組進行分析，結(jié)果顯示不同抑郁程度的GRED患者Cor、VD、CRP、LEP、AVP、BDNF、VEGF、TNF-α、IL-1β水平比較差異顯著。進一步將上述差異指標作為協(xié)變量，GERD患者抑郁程度為因變量，通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，其中Cor、CRP、LEP、BDNF、VEGF、TNF-α是GRED 患者抑郁的影響因素。隨著抑郁程度加重Cor、CRP、TNF-α水平逐漸升高，LEP、BDNF、VEGF逐漸下降。將上述6 種指標進一步進行ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)其中BDNF 的AUC 值最高為0.925，其次為CRP的AUC值0.881。其中BDNF敏感度高達98.77%，但特異度為73.33%；CRP敏感度為72.84%，但特異度為93.33%。提示BDNF 以及CRP 均可有效預測GERD患者抑郁情況，兩者在特異度以及敏感度上可互補，臨床上可綜合兩項指標對患者進行預測以達到準確結(jié)論。分析原因，BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達，在海馬和皮質(zhì)中含量最高[18]。研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者與正常健康人群比較存在缺乏營養(yǎng)癥狀，人體獲取營養(yǎng)不足無法滿足需求時，大腦出現(xiàn)營養(yǎng)不足現(xiàn)象，而營養(yǎng)是否充足可通過BDNF水平反饋[19]；當營養(yǎng)缺乏時，機體神經(jīng)興奮減弱，患者易出現(xiàn)抑郁癥狀，加上GERD患者長期病癥影響，更易出現(xiàn)抑郁，惡性循環(huán)導致病癥加重[20]。研究顯示，5-羥色胺(5-HT)與患者抑郁狀態(tài)有關(guān)，5-HT調(diào)節(jié)中樞腦區(qū)功能，機體出現(xiàn)炎癥時導致吲哚胺2,3 雙加氧酶被激活，引起色氨酸代謝為犬尿氨酸，進而分解為多種代謝產(chǎn)物作用于神經(jīng)遞質(zhì)，引起患者抑郁[21]。而Zhang 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，BDNF 對5-HT 多巴胺能神經(jīng)元的分化生長起到促進維持作用，5-HT 多巴胺能神經(jīng)元可干擾5-HT 合成；因此，GERD 患者BDNF 水平低可預測其抑郁狀況。CRP作為經(jīng)典的炎癥因子，水平升高可反映機體的炎癥水平[23]。研究指出，CRP水平增高導致去甲腎上腺素、多巴胺以及5-羥色胺再攝取泵表達增高，參與抑郁發(fā)生以及發(fā)展過程[24-25]。此外，相關(guān)研究顯示，CRP表達高者抑郁癥狀越嚴重，抑郁程度越高，CRP水平越高，與本研究結(jié)論相符，表明CRP與患者抑郁程度高度相關(guān)，可準確預測GERD患者是否合并抑郁[26-27]。

綜上所述，GERD抑郁患者CRP、BDNF與患者抑郁程度高度相關(guān)，可用于預測GERD 患者的抑郁狀態(tài)，將兩者作為參考綜合評估GERD 患者是否合并抑郁具有較高的臨床參考價值。