湯慧民，朱志勇，陳小貞

1.平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院心內(nèi)科，河南 平頂山 467002；

2.阜外華中心血管醫(yī)院心內(nèi)科，河南 鄭州 450000

我國(guó)冠心病發(fā)病率約為2.5%，臨床常采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)進(jìn)行治療，但部分患者術(shù)后常發(fā)生支架內(nèi)再狹窄[1]。瑞舒伐他汀屬于調(diào)脂類(lèi)藥物，可改善血管內(nèi)皮功能，降低炎性細(xì)胞因子水平，減輕心肌細(xì)胞損傷，但長(zhǎng)期使用效果不佳，部分患者難以從中獲益[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCI可局部清除“瘀”、“痰”等病理產(chǎn)物，而術(shù)中可造成血管內(nèi)皮損傷，引起氣虛血瘀。通心絡(luò)膠囊具有補(bǔ)益心氣、益氣活血、化瘀止痛之效，并可促進(jìn)血瘀征象恢復(fù)[3]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明通心絡(luò)膠囊可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)心肌細(xì)胞活性[4]。但通心絡(luò)膠囊、瑞舒伐他汀在冠心病患者PCI 后并發(fā)支架內(nèi)再狹窄中的應(yīng)用報(bào)道較少。本研究主要探討冠心病患者PCI 后聯(lián)合應(yīng)用通心絡(luò)膠囊、瑞舒伐他汀對(duì)支架內(nèi)再狹窄、心功能、炎性因子、內(nèi)皮細(xì)胞損傷指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2022 年1 月于平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院行PCI 治療的100 例冠心病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)首次接受PCI 治療者；(3)心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；(4)近期未接受中藥及相關(guān)物理治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)擴(kuò)張性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等其他心臟病史者；(2)合并其他器官?lài)?yán)重疾病者；(3)治療依從性不佳者；(4)合并急慢性感染疾病者；(5)對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。采用奇偶數(shù)分組法將患者分為單一組和聯(lián)合組，每組50 例。單一組患者術(shù)后予以瑞舒伐他汀治療，聯(lián)合組患者術(shù)后予以通心絡(luò)膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀治療。單一組患者中男性38 例，女性12 例；年齡52～71 歲，平均(61.38±2.93)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～27 kg/m2，平均(22.61±1.38)kg/m2；基礎(chǔ)疾病：高脂血癥21例、高血壓11例、糖尿病12 例。聯(lián)合組患者中男性32 例，女性18 例；年齡51～73 歲，平均(62.21±3.27)歲；BMI 19～28 kg/m2，平均(23.02±1.24)kg/m2，基礎(chǔ)疾病：高血脂癥17例、高血壓13例、糖尿病10例。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬知情且簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者PCI后予以常規(guī)治療，即口服氯吡格雷片(替格瑞洛，浙江海正，規(guī)格90 mg/片)，90 mg/次，2 次/d；口服阿司匹林腸溶片(拜爾，規(guī)格100 mg/片)，100 mg/次，1 次/d。單一組患者在此基礎(chǔ)上予以瑞舒伐他汀(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143337，規(guī)格：5 mg)治療，睡前口服，20 mg/次，1次/d。聯(lián)合組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服通心絡(luò)膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19980015，規(guī)格：0.26 g)，0.78 g/次，3次/d。兩組連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)再狹窄程度及再狹窄發(fā)生率：治療6 個(gè)月后比較兩組患者的再狹窄程度及其發(fā)生率。再狹窄程度=(狹窄部位近心端正常血管直徑-狹窄處血管直徑)/狹窄處近心端血管直徑×100%。再狹窄定義為支架內(nèi)或支架邊緣5 mm 范圍內(nèi)管腔直徑狹窄率＞50%[6]。(2)心功能指標(biāo)：治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月后，采用DC-38心臟超聲(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)檢查兩組患者的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室后壁厚度(LVPWD)。(3)炎性因子：治療前、治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月后，空腹抽取兩組患者的外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，取上層血清待測(cè)(-80℃)。采用ELISA 法檢測(cè)血清高敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，上海酶聯(lián)生物提供檢測(cè)試劑盒。(4)內(nèi)皮細(xì)胞損傷指標(biāo)：治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月后，采用ELISA 法檢測(cè)兩組患者的血清內(nèi)皮細(xì)胞微粒(EMPs)、血管性假血友病因子(vWF)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司提供檢測(cè)試劑盒。(5)微小RNA-140-3p(miR-140-3p)、Toll樣受體4(TLR4)表達(dá)量：治療前、治療3個(gè)月、治療6 個(gè)月后，采用miRNA 提取試劑盒、Trizol 試劑分別提取兩組患者的血清總RNA。參照通用反轉(zhuǎn)錄試劑盒說(shuō)明書(shū)將RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，依據(jù)qRT-PCR 試劑盒配置擴(kuò)增體系，擴(kuò)增完成后依據(jù)2-ΔΔCt法計(jì)算miR-140-3p、TLR4 mRNA 相對(duì)表達(dá)量，試驗(yàn)過(guò)程所涉及試劑盒均購(gòu)自北京天根生化科技有限公司。(6)心血管不良事件發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)治療期間兩組患者的心絞痛、心律失常、心力衰竭發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后的再狹窄程度和再狹窄發(fā)生率比較 治療6個(gè)月后，聯(lián)合組患者的狹窄程度、再狹窄發(fā)生率分別為(23.52±2.84)%、4.00%，明顯低于單一組的(29.18±3.27)%、16.00%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.241，χ2=4.000，P＜0.05)。

2.2 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的心功能指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后，兩組患者的LVEF明顯高于治療前，LVEDD、LVPWD 明顯低于治療前，且聯(lián)合組變化幅度大于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療6 個(gè)月后，兩組患者的LVEF 明顯高于治療3 個(gè)月后，LVEDD、LVPWD 明顯低于治療3 個(gè)月后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較(±s)Table 1 Comparison of cardiac function indexes before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表1 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)比較(±s)Table 1 Comparison of cardiac function indexes before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療3個(gè)月后比較，bP＜＜0.05。Note: Compared with that before treatment,aP＜0.05; Compared with that at 3 months after treatment,bP＜0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較 治療前，兩組患者的炎性因子水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后，兩組患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯低于治療前，且治療6個(gè)月后明顯低于治療3個(gè)月后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后，聯(lián)合組患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明顯低于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)Table 2 Comparison of inflammatory factor levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表2 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)Table 2 Comparison of inflammatory factor levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療3個(gè)月后比較，bP＜0.05。Note: Compared with that before treatment,aP＜0.05; Compared with that at 3 months after treatment,bP＜0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的內(nèi)皮細(xì)胞損傷指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的內(nèi)皮細(xì)胞損傷指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療3個(gè)月、6個(gè)月后，兩組患者的EMPs、vWF、ET-1 明顯低于治療前，且治療6 個(gè)月后兩組患者的EMPs、vWF、ET-1 明顯低于治療3個(gè)月后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療3 個(gè)月、6個(gè)月后，聯(lián)合組患者的EMPs、vWF、ET-1明顯低于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的內(nèi)皮細(xì)胞損傷指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of indicators of endothelial cell damage before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表3 兩組患者治療前后的內(nèi)皮細(xì)胞損傷指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of indicators of endothelial cell damage before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療3個(gè)月后比較，bP＜0.05。Note: Compared with that before treatment,aP＜0.05; Compared with that at 3 months after treatment,bP＜＜0.05.

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2.5 兩組患者治療前后的血清miR-140-3p、TLR4 表達(dá)量比較 治療前，兩組患者的血清miR-140-3p、TLR4 表達(dá)量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后，聯(lián)合組患者的miR-140-3p 表達(dá)量明顯高于治療前，TLR4 表達(dá)量明顯低于治療前，且治療6個(gè)月后，miR-140-3p、TLR4表達(dá)量變化幅度大于治療3個(gè)月后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后，聯(lián)合組患者的miR-140-3p 表達(dá)量明顯高于單一組，TLR4 表達(dá)量明顯低于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但治療前后單一組患者的miR-140-3p、TLR4 表達(dá)量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的血清miR-140-3p、TLR4表達(dá)量比較(±s)Table 4 Comparison of serum miR-140-3p and TLR4 expression levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表4 兩組患者治療前后的血清miR-140-3p、TLR4表達(dá)量比較(±s)Table 4 Comparison of serum miR-140-3p and TLR4 expression levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療3個(gè)月后比較，bP＜0.05。Note: Compared with that before treatment,aP＜0.05; Compared with that at 3 months after treatment,bP＜0.05.

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2.6 兩組患者的心血管不良事件發(fā)生情況比較 單一組患者出現(xiàn)心絞痛5例、心律失常2例、心力衰竭2例；聯(lián)合組患者出現(xiàn)心絞痛1例、心律失常1例。聯(lián)合組患者的心血管不良事件發(fā)生率為4.00%(2/50)，明顯低于單一組的18.00%(9/50)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.005，P=0.025)。

3 討論

冠心病發(fā)生發(fā)展與免疫炎性反應(yīng)、斑塊破裂有關(guān)。PCI后支架內(nèi)再狹窄發(fā)病機(jī)制與血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖、遷移有關(guān)，還可能與炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血栓形成、氧化應(yīng)激、免疫失衡等有關(guān)[7]。

瑞舒伐他汀可降低肝內(nèi)/血漿內(nèi)膽固醇合成，抑制血栓形成、炎性反應(yīng)，穩(wěn)定粥樣斑塊，改善心功能[8]。PCI 后病機(jī)為氣虛血瘀、本虛標(biāo)實(shí)，以本虛為主，兼有淤血、痰濁、氣滯。通心絡(luò)膠囊屬于中藥合成制劑，其組分為人參、水蛭、土鱉蟲(chóng)、全蝎、赤芍散、蜈蚣、檀香，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人參具有補(bǔ)益心氣、疏通脈絡(luò)之效；水蛭、土鱉蟲(chóng)、全蝎具有化瘀活血、祛風(fēng)止痙、攻毒散結(jié)、通絡(luò)鎮(zhèn)痛之效；赤芍散具有散血行瘀、強(qiáng)心降脂之效；蜈蚣具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙、通絡(luò)止痛之效；檀香具有行氣化瘀、散寒調(diào)中之效；諸藥合用標(biāo)本兼顧，攻補(bǔ)兼施，補(bǔ)元?dú)庖灾?，散痰濁以化瘀通脈，共奏通絡(luò)活血、益氣止痛之效[9]?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明通心絡(luò)膠囊可促使血管擴(kuò)張、心臟收縮，抑制血小板聚集、活化，提高自身免疫力[10]。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合組狹窄程度、再狹窄發(fā)生率低于單一組，提示通心絡(luò)膠囊可降低PCI 后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同作用。本研究發(fā)現(xiàn)治療后聯(lián)合組患者的LVEF高于單一組，LVEDD、LVPWD低于單一組，與張龍等[11]研究結(jié)果相似，提示通心絡(luò)膠囊可改善心功能。其原因可能為在瑞舒伐他汀基礎(chǔ)上應(yīng)用通心絡(luò)膠囊，可改善心肌微循環(huán)，降低血管阻力，增強(qiáng)卵磷脂膽甾醇?；D(zhuǎn)移酶活性。hs-CRP、IL-6、TNF-α與冠心病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其水平升高可激活巨噬細(xì)胞，促使基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，引起斑塊破裂，促進(jìn)血栓形成[12]。本研究結(jié)果顯示治療后聯(lián)合組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于單一組，提示聯(lián)合治療可減少炎性因子釋放量。這對(duì)抑制血管內(nèi)膜炎性反應(yīng)、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊及減少支架內(nèi)再狹窄發(fā)生具有重要意義。

EMPs、vWF、ET-1可反映冠心病患者內(nèi)皮功能障礙，并可參與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、血栓形成過(guò)程[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組EMPs、vWF、ET-1 低于單一組，提示通心絡(luò)膠囊可改善內(nèi)皮功能。其原因可能為通心絡(luò)膠囊、瑞舒伐他汀可發(fā)揮協(xié)同增效作用。瑞舒伐他汀可提高一氧化氮合酶表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)一氧化氮(NO)含量，舒張血管內(nèi)皮，減少心臟耗氧量，抑制血管外基質(zhì)合成，減輕內(nèi)皮損傷[14]。通心絡(luò)膠囊可降低細(xì)胞黏附分子、內(nèi)皮素水平，抑制血栓形成，改善血液流變學(xué)，抑制易損斑塊單核細(xì)胞趨化蛋白生成，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能[15]。研究表明TLR4是冠心病患者PCI后支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素，而miR-140-3p是其保護(hù)因素，TLR4可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡，參與冠心病循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)皮功能損傷、炎性反應(yīng)過(guò)程；miR-140-3p 可靶向調(diào)控TLR4表達(dá)[16]。既往研究表明通心絡(luò)膠囊可抑制TLR4表達(dá)，以此減輕炎性反應(yīng)程度[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組miR-140-3p 表達(dá)量高于單一組，TLR4 表達(dá)量低于單一組，而治療前后單一組miR-140-3p、TLR4表達(dá)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也是本研究創(chuàng)新之處。分析原因可能為通心絡(luò)膠囊可能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-140-3p/TLR4表達(dá)，抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而減少PCI后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組心血管不良事件發(fā)生率低于單一組，提示聯(lián)合治療可降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，冠心病患者PCI后予以通心絡(luò)膠囊、瑞舒伐他汀聯(lián)合治療，可降低支架內(nèi)再狹窄程度、再狹窄發(fā)生率、心血管不良事件發(fā)生率，改善患者心功能，抑制炎性反應(yīng)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)miR-140-3p/TLR4 信號(hào)通路有關(guān)。但本研究存在一定不足，如通心絡(luò)膠囊對(duì)PCI 后冠心病患者其他方面的影響尚未明確，且關(guān)于其具體調(diào)控機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。