付勝奇，石寶洋，李浩然，朱利利，胡勝潔，張津，禹萌

目的 探討人尿激 原酶對大腦中動脈中重度狹窄所致急性缺血性卒中患者腦血管儲備功能的影響。

方法 前瞻性納入2020年1月—2021年12月在鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內科住院的大腦中動脈中重度狹窄所致急性缺血性卒中患者。采用隨機數(shù)字表法，將入組患者分為對照組和人尿激 原酶組。對照組進行常規(guī)治療；人尿激 原酶組在對照組治療基礎上，給予靜脈滴注人尿激 原酶，每次0.15 PNA單位，溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注時間不少于50 min，持續(xù)10～14 d。治療前及治療后3個月，采用TCD檢測大腦中動脈腦血管儲備功能（cerebrovascular reserve，CVR）、屏氣指數(shù)（breathholding index，BHI），臨床療效評價采用NIHSS評分和mRS評分。

結果 共入組120例患者，平均年齡（63.0±6.5）歲，對照組和人尿激 原酶組各60例。治療前，兩組的CVR和BHI差異無統(tǒng)計學意義；治療后，與對照組相比，人尿激 原酶組的CVR[（37.2%±4.1%）vs.（23.1%±3.2%），P＜0.001]和BHI[（1.64±0.40）vs.（1.14±0.34），P＜0.001]均顯著增高。治療前兩組的NIHSS評分、mRS評分0～2分患者的比例差異無統(tǒng)計學意義；治療3個月后，人尿激 原酶組NIHSS評分低于對照組[4（3～5）分 vs.5（3～6）分，P=0.022]，mRS評分0～2分患者的比例高于對照組[55.0% vs.35.0%，P=0.028]。

結論 人尿激 原酶注射液可改善大腦中動脈中重度狹窄所致急性缺血性卒中患者的CVR，并改善患者3個月的預后。

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是腦血管病的最常見類型，在我國每年新發(fā)病例數(shù)可達200萬，嚴重威脅居民的生命健康[1]。腦血管儲備功能（cerebrovascular reserve，CVR）是指在生理或病理狀態(tài)下，腦血管通過小動脈和毛細血管代償性收縮或擴張維持腦血流量正?；蚍€(wěn)定的能力，有研究表明，CVR在缺血性卒中后腦功能的恢復過程中起著重要作用[2-3]。人尿激肽原酶提取自人的尿液，可以把激肽原轉化為血管舒張素和激肽，通過舒張小動脈平滑肌，誘導血管生成等多種途徑作用于缺血腦組織，改善其血供，是目前臨床上廣泛應用的治療急性缺血性卒中的藥物，其療效已得到基礎實驗及臨床研究的支持[4-5]。不過，目前人尿激肽原酶對缺血性卒中患者CVR的影響研究較少。本研究旨在探討人尿激肽原酶注射液對急性缺血性卒中患者CVR的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續(xù)納入2020年1月—2021年12月在鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內科住院治療的大腦中動脈中重度狹窄所致急性缺血性卒中患者。采用隨機數(shù)字表法，將入組患者分為對照組和人尿激肽原酶組。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①符合《中國急性缺血性卒中診治指南2018》中缺血性卒中的診斷標準；②大腦中動脈供血區(qū)首發(fā)卒中，5分≤入院NIHSS評分≤25分；③發(fā)病24 h內入院，48 h內完成頭顱CT、MRI和頭頸CTA檢查并確定存在責任動脈（大腦中動脈）中重度狹窄；④治療前、后采用TCD屏氣試驗完成CVR、屏氣指數(shù)（breath-holding index，BHI）檢測；⑤患者知情同意。

排除標準：①已給予或3個月內已行靜脈溶栓治療、介入治療或外科手術；②存在意識障礙或躁動不能配合完成TCD檢查；③顳窗不穿透或TCD不能獲得穩(wěn)定腦血流速度包絡線或未探及大腦中動脈血流；④發(fā)病后已使用過改善腦血管側支循環(huán)的藥物；⑤合并心房顫動、心肌梗死、嚴重心律失常、嚴重貧血、血壓不穩(wěn)定等影響全身血流動力學的情況；⑥有煙霧病、大動脈炎、腦出血、夾層動脈瘤、血管畸形等血管異常疾?。虎呓?jīng)治療后血壓仍≤90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa)或≥220/120 mmHg；⑧過敏體質或應用人尿激肽原酶后血壓急劇下降。

本研究獲得鄭州人民醫(yī)院倫理委員會批準，批準文號為202000231。

1.3 方法 收集患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、高尿酸血癥、基線血壓、基線血糖、血管狹窄部位、血管狹窄程度等指標。其中，吸煙史定義為截止到發(fā)病時間，吸煙每日1支及以上，持續(xù)時間超過6個月；飲酒史定義為截止到發(fā)病時間，飲酒量平均每周≥100 g，持續(xù)時間超過6個月[6]；血尿酸＞420 mmol/L定義為高尿酸血癥。所有患者入院時均進行NIHSS評分和mRS評分評估，均由經(jīng)過相應量表培訓的神經(jīng)內科醫(yī)師評估。

對照組行規(guī)范內科治療，人尿激肽原酶組在接受對照組相同治療基礎上，應用注射用人尿激肽原酶（批準文號：H20052065），每次0.15 PNA單位，溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，每次滴注時間≥50 min，每日1次，共治療10～14 d。

TCD檢查：入院24 h內及3個月后進行復診時，均采用屏氣試驗評估患者CVR。應用2 mHz探頭選擇適當?shù)奈恢眉敖嵌?，患者取平臥位，平靜呼吸5 min，保證雙側大腦中動脈取樣深度、增益等參數(shù)一致。記錄患者靜息狀態(tài)及屏氣后大腦中動脈的平均血流速度（mean flow velocity，MFV）并計算CVR和BHI。CVR=[（屏氣末MFV－靜息MFV）/靜息MFV]×100%，BHI=[（屏氣末MFV－靜息MFV）/靜息MFV]×100%/屏氣時間。BHI＜0.69表示CVR受損。3個月后通過門診復診隨訪，對受試者進行NIHSS評分、mRS評分評估。

腦血管狹窄影像學檢查及判定標準：腦血管狹窄程度采用頭頸聯(lián)合C TA檢查判定。顱內動脈狹窄率的計算方法為華法林/阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄的隨機對照試驗（warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease study，WASID）的方法[7]。計算公式為：狹窄率=[1－(Ds/Dn)]×100%，其中Ds＝病變血管最狹窄處直徑，Dn＝病變血管近端正常處的直徑。狹窄率0～49%為輕度狹窄，50%～69%為中度狹窄，70%～99%為重度狹窄。

2 結果

共入組1 2 0 例患者，對照組和人尿激肽原酶組各60例，年齡52～75歲，平均年齡（63.0±6.5）歲。男性68例，女性52例。所有患者均完成隨訪，未出現(xiàn)死亡病例。

2.1 兩組一般人口學特征和臨床資料比較 兩組患者年齡、性別分布、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、飲酒、高尿酸血癥、血管狹窄部位、血管狹窄程度等指標的差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 兩組人口學特征和臨床資料比較Table 1 Comparison of demographic characteristics and clinical data between the two groups

2.2 兩組治療前后BHI、CVR比較 治療前，對照組和人尿激肽原酶組的CVR、BHI差異均無統(tǒng)計學意義；治療后，兩組的CVR和BHI均較本組治療前顯著改善（均P＜0.001），人尿激肽原酶組的CVR和BHI均顯著優(yōu)于對照組（均P＜0.001）（表2）。

表2 兩組治療前后BHI、CVR比較Table 2 Comparison of BHI and CVR before and after treatment between the two groups

2.3 兩組治療前及治療后NIHSS評分、mRS評分比較 兩組患者基線NIHSS評分、入院時mRS評分0～2分患者比例的差異均無統(tǒng)計學意義；治療后3個月，兩組NIHSS評分均低于同組治療前（均P＜0.001），人尿激肽原酶組NIHSS評分低于對照組（P=0.022）；治療后3個月，對照組（P=0.039）和人尿激肽原酶組（P＜0.001）mRS評分0～2分患者比例均高于同組治療前，人尿激肽原酶組mRS評分0～2分患者比例高于對照組（P=0.028）（表3）。

表3 兩組患者治療前后NIHSS、mRS評分比較Table 3 Comparison of NIHSS and mRS scores before and after treatment between the two groups

3 討論

本研究使用TCD對急性缺血性卒中患者在治療前及3個月后分別進行BHI、CVR檢測，發(fā)現(xiàn)在規(guī)范內科治療基礎上加用人尿激肽原酶注射液治療，較單純規(guī)范內科治療可顯著改善患者3個月的BHI和CVR，并改善患者的神經(jīng)功能癥狀和預后良好（mRS 0～2分）率，從腦血管儲備功能的角度證明了人尿激肽原酶對急性缺血性卒中的治療作用。

有研究顯示，接受人尿激肽原酶注射液治療的缺血性卒中患者在12個月時可獲得更好的功能預后（mRS評分較低）[8]。該研究為回顧性數(shù)據(jù)分析，隨訪時間較長，結果與本研究結果一致，均提示人尿激肽原酶可以促進缺血性卒中患者的功能恢復。對于人尿激肽原酶的作用機制，有研究提示，人尿激肽原酶可促進缺血腦組織內源性組織激肽釋放酶的釋放，改善局部血液循環(huán)，促進局部新生血管形成，提高腦血流灌注量，發(fā)揮保護腦組織的作用[9]。還有研究顯示，人尿激肽原酶可通過舒張缺血區(qū)皮質軟腦膜血管，提高缺血側CVR并改善患者的神經(jīng)功能[10]。一項納入154例急性缺血性卒中患者的臨床研究顯示，人尿激肽原酶治療組治療后患側大腦中動脈的CVR較治療前提高，特別是治療前CVR嚴重降低的患者，使用人尿激肽原酶治療后NIHSS評分有顯著改善[11]。該研究提示人尿激肽原酶可改善缺血性卒中患者患側CVR，改善CVR降低患者的神經(jīng)功能，與本研究人尿激肽原酶組治療后大腦中動脈CVR、NIHSS評分均較治療前顯著改善的結果一致。

CVR與缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展及預后關系密切，CVR受損是缺血性卒中的獨立危險因素之一。頸內動脈或大腦中動脈嚴重狹窄時，即使未表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)功能缺損癥狀或體征，可能已出現(xiàn)CVR明顯受損。CVR的受損程度比血管狹窄嚴重程度能更好地預測缺血性卒中的發(fā)生及發(fā)展。CVR可更充分且全面地評價腦血流調節(jié)能力，評估CVR對缺血性卒中的診斷、治療、預后等具有重要意義[12]。本研究進一步證實人尿激肽原酶可改善缺血性卒中患者的CVR，并改善神經(jīng)功能缺損癥狀，具有一定的臨床意義。

本研究的不足：本研究樣本量相對較小，觀察指標較少，且隨訪時間短，因此結論的外延性欠佳，尚需前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照試驗來進一步證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。