楊會(huì)杰，趙倩，杜潔，呂曉飛，彭瑩娟，齊林

目的 探討橋接治療對(duì)前循環(huán)大血管閉塞急性腦梗死患者血清神經(jīng)損傷相關(guān)生化標(biāo)志物的影響以及臨床療效，為急性腦梗死治療方式的選擇提供參考依據(jù)。

方法 回顧性分析2018年10月—2020年6月前循環(huán)大血管閉塞的急性腦梗死患者的病歷資料，根據(jù)是否采取橋接治療分為對(duì)照組（靜脈溶栓組）和觀察組（橋接治療組）。統(tǒng)計(jì)兩組在治療后24 h、14 d的治療有效（NIHSS評(píng)分下降≥4分或NIHSS評(píng)分0分）率，治療后30 d、90 d及180 d的良好預(yù)后（mRS評(píng)分≤2分）率及日常生活能力自理（Barthel指數(shù)＞60分）率，住院期間腦出血發(fā)生率，治療前以及治療后3 d、7 d及14 d神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100鈣結(jié)合蛋白B（S100 calcium-binding protein B，S100B）及膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平。采用基于混合效應(yīng)的logistic回歸模型、線性混合效應(yīng)模型進(jìn)行預(yù)后指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié)果 多因素分析結(jié)果顯示：觀察組的治療有效率是對(duì)照組的3.35倍（OR 3.35，95%CI 1.10～10.13，P=0.041）；觀察組的良好預(yù)后率是對(duì)照組的4.12倍（OR 4.12，95%CI 1.14～14.82，P=0.035）；觀察組的日常生活能力自理率與對(duì)照組相當(dāng)（OR 1.47，95%CI 0.28～7.68，P=0.648）；觀察組與對(duì)照組腦出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.4% vs.8.7%，P=1.000）；觀察組NSE、S100B、GFAP水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

結(jié)論 對(duì)于前循環(huán)大血管閉塞的急性腦梗死患者，與單純靜脈溶栓相比，橋接治療可顯著降低患者NSE、S100B及GFAP水平，提高臨床療效。

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科的常見(jiàn)疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人民群眾身體健康，給患者及其家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[1]。急性腦梗死患者起病急，盡早開(kāi)通阻塞血管、挽救缺血半暗帶是治療的關(guān)鍵。靜脈溶栓是開(kāi)通血管的有效方法[2]，但真正能從其中獲益的不足3%[3]，若合并大血管閉塞效果更差，其血管再通率僅為13%～18%[4]。隨著腦血管病介入技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的研究證實(shí)橋接治療可使靜脈溶栓療效差的患者獲益[5]。

前循環(huán)大血管閉塞的急性腦梗死患者可出現(xiàn)偏癱、失語(yǔ)、認(rèn)知障礙等神經(jīng)損傷，減輕神經(jīng)損傷是該病治療的重點(diǎn)研究方向[6-7]。神經(jīng)損傷相關(guān)生化指標(biāo)，如神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100鈣結(jié)合蛋白B（S100 calcium-binding protein B，S100B）及膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），可反映神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度[8]，但目前缺乏橋接治療使患者獲益時(shí)是否與相關(guān)生化指標(biāo)密切相關(guān)的研究。本研究回顧分析橋接治療在前循環(huán)大血管閉塞急性腦梗死患者中的療效，以及對(duì)神經(jīng)損傷相關(guān)生化指標(biāo)的影響，為急性腦梗死診治方案的選取與制定提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2018年10月—2020年6月在鄭州市第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的前循環(huán)大血管閉塞急性腦梗死患者的資料，連續(xù)入組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中關(guān)于急性缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；③首次發(fā)病，發(fā)病前mRS評(píng)分為0分；④發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間≤4.5 h；⑤通過(guò)MRI、MRA、CTA、DSA等影像學(xué)檢查證實(shí)為前循環(huán)大血管（頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1段）閉塞；⑥臨床及隨訪資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭顱CT診斷為腦出血；②重型缺血性卒中（NIHSS評(píng)分≥25分，或影像學(xué)提示存在早期缺血性改變：＞1/3的大腦中動(dòng)脈供血區(qū)或ASPECTS＜7分）[10]；③合并其他神經(jīng)系統(tǒng)損傷；④合并肝、腎等多系統(tǒng)器官功能不全；⑤凝血功能異常；⑥合并感染；⑦合并嚴(yán)重創(chuàng)傷及活動(dòng)性出血。

橋接治療患者：靜脈溶栓后NIHS S評(píng)分≥6分，患者和（或）家屬知情同意，自愿選擇進(jìn)一步行橋接治療。

1.2 方法 根據(jù)患者是否行橋接治療分為對(duì)照組（靜脈溶栓組）和觀察組（橋接治療組）。對(duì)照組給予患者阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，將總劑量的10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，剩余的90%在1 h內(nèi)泵入[9，11]。

觀察組均有取栓指征[12]，且患者和（或）家屬同意進(jìn)一步治療。常規(guī)消毒鋪巾并局部麻醉成功后，按照Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，成功置入動(dòng)脈鞘（6F/8F），行全腦血管DSA，明確責(zé)任血管以及側(cè)支循環(huán)代償情況。通過(guò)直接抽吸技術(shù)（direct aspiration first pass technique，ADAPT）抽吸血栓；或通過(guò)微導(dǎo)管沿微導(dǎo)絲將Solitaire支架到血管病變處釋放，使血栓和支架緊密結(jié)合（約5 min），緩慢撤出支架，同時(shí)給予負(fù)壓吸引；或抽拉結(jié)合取栓。取栓后立即復(fù)查腦血管DSA，必要時(shí)可再次取栓，最多不超過(guò)3次。必要時(shí)還可借助其他措施，如動(dòng)脈局部用尿激酶溶栓、局部給予替羅非班抗血小板、球囊擴(kuò)張成形術(shù)或支架成形術(shù)等。血管再通后繼續(xù)觀察約15 min，再行腦血管DSA，mTICI 2b/3級(jí)作為評(píng)估有效再灌注的標(biāo)準(zhǔn)[12]。圖1A～B展示同一患者頸內(nèi)動(dòng)脈C1段橋接治療前后DSA對(duì)比，橋接治療后mTICI 3級(jí)；圖1C～D展示同一患者頸內(nèi)動(dòng)脈C4段橋接治療前后DSA對(duì)比，橋接治療后mTICI 3級(jí)；圖1E～H展示同一患者大腦中動(dòng)脈M1段橋接治療前后DSA正側(cè)位對(duì)比，橋接治療后mTICI 3級(jí)。

圖1 患者橋接治療前后DSA對(duì)比Figure 1 Comparison of DSA before and after bridging therapy of patients

靜脈溶栓或橋接治療后復(fù)查頭顱CT排除腦出血，按照相關(guān)指南給予監(jiān)護(hù)[9]，根據(jù)病情給予調(diào)脂、抗栓、改善循環(huán)、脫水藥物應(yīng)用以及對(duì)癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo) 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者的年齡、性別、吸煙飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、高同型半胱氨酸血癥病史、冠心病病史、發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間（onset-to-needle time，ONT）、血小板計(jì)數(shù)、凝血功能、入院時(shí)血脂、入院時(shí)血糖、入院時(shí)ASPECTS等基線資料，入院時(shí)及治療后24 h、14 d的NIHSS評(píng)分，治療前及治療后3 d、7 d及14 d的NSE、S100B及GFAP水平，出現(xiàn)腦出血并發(fā)癥的例數(shù)，所有患者分別可隨訪到治療后30 d、90 d、180 d，統(tǒng)計(jì)發(fā)病前及治療后30 d、90 d、180 d的mRS評(píng)分、Barthel指數(shù)。

1.4 臨床預(yù)后評(píng)價(jià) ①治療有效率：治療后較治療前NIHSS評(píng)分下降≥4分或治療后NIHSS評(píng)分0分定義為治療有效。治療有效率=治療后較治療前NIHSS評(píng)分下降≥4分和治療后NIHSS評(píng)分0分的例數(shù)/該組總例數(shù)×100%。②良好預(yù)后率：mRS評(píng)分≤2分定義為功能恢復(fù)良好。良好預(yù)后率=治療后mRS評(píng)分≤2分的例數(shù)/該組總例數(shù)×100%。③日常生活能力自理率：Barthel指數(shù)＞60分定義為日常生活能力自理。日常生活能力自理率=Barthel指數(shù)＞60分的例數(shù)/該組總例數(shù)×100%。

神經(jīng)損傷相關(guān)生化指標(biāo)：采集兩組治療前及治療后3 d、7 d及14 d的外周靜脈血，常規(guī)離心后取血清進(jìn)行神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，包括NSE、S100B及GFAP，采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行定量檢測(cè)[8]。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共納入50例前循環(huán)大血管閉塞的急性腦梗死患者，按照是否行橋接治療分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組共23例，其中男性13例（56.5%），年齡40～71歲，平均（62.1±7.1）歲；ONT為55～262 min，平均（192.3±50.6）min；治療前NIHSS評(píng)分為8～25分。觀察組共27例，其中男性15例（55.6%），年齡為43～72歲，平均（62.4±6.8）歲；ONT為58～255 min，平均（186.4±48.8）min；治療前NIHSS評(píng)分為7～24分。入院時(shí)對(duì)照組NIHSS評(píng)分、ASPECTS低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、高同型半胱氨酸血癥病史、冠心病病史、ONT、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、LDL-C、血糖的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 臨床預(yù)后

2.2.1 兩組治療有效率、良好預(yù)后率、日常生活能力自理率及腦出血發(fā)生率比較 觀察組在治療后24 h、14 d的治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組在治療后30 d、90 d及180 d的良好預(yù)后率和日常生活能力自理率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在住院期間均出現(xiàn)腦出血并發(fā)癥（頭顱CT證實(shí)），出院后在隨訪過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)腦出血并發(fā)癥，兩組的腦出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組治療后治療有效率、良好預(yù)后率、日常生活能力自理率及腦出血發(fā)生率比較Table 2 Comparison of treatment effective rate,good prognosis rate,self-care rate of normal living ability,and incidence of cerebral hemorrhage between two groups after treatment

2.2.2 治療有效率、良好預(yù)后率及日常生活能力自理率的多因素分析 分別以治療有效率、良好預(yù)后率、日常生活能力自理率為因變量（以“1”為建模概率），以組別、基線NIHSS評(píng)分、ASPECTS、年齡、性別為自變量，擬合混合效應(yīng)logistic回歸模型。校正基線NIHSS評(píng)分、ASPECTS、年齡、性別混雜因素后，觀察組和對(duì)照組在治療有效率及良好預(yù)后率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組治療有效的可能是對(duì)照組的3.35倍（OR3.35，95%CI1.10～10.13，P=0.041），觀察組預(yù)后良好的可能是對(duì)照組的4.12倍（OR4.12，95%CI1.14～14.82，P=0.035），兩組日常生活能力自理的可能相當(dāng)（OR1.47，95%CI0.28～7.68，P=0.648）。

2.3 神經(jīng)損傷相關(guān)生化指標(biāo)

2.3.1 兩組治療前后的血清神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)比較 觀察組和對(duì)照組NSE、S100B及GFAP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。NSE、S100B、GFAP隨時(shí)間的變化見(jiàn)圖2。

表3 兩組治療前后血清神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)的比較Table 3 Comparison of serum nerve injury related indicators between two groups before and after treatment

圖2 NSE、S100B、GFAP隨時(shí)間變化的柱狀圖Figure 2 Histogram of NSE,S100B,and GFAP time-varying

2.3.2 血清神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)的多因素分析 分別以NSE、S100B、GFAP為因變量，以組別、時(shí)間為自變量，擬合線性混合效應(yīng)模型。模型結(jié)果顯示，觀察組NSE、S100B、GFAP水平均低于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各時(shí)間點(diǎn)的結(jié)果詳見(jiàn)表4。

表4 血清神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)混合效應(yīng)模型結(jié)果Table 4 Mixed effect model results of serum nerve injury related indicators

3 討論

急性腦梗死的治療時(shí)效性要求較高，時(shí)間就是大腦，盡早開(kāi)通血管、挽救缺血半暗帶是治療的關(guān)鍵。目前國(guó)家積極推進(jìn)卒中中心建設(shè)，使越來(lái)越多的急性腦梗死患者從中獲益。急性腦梗死不僅可造成神經(jīng)細(xì)胞壞死、凋亡，還可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞等進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞損傷。研究顯示，急性腦梗死患者的神經(jīng)受損情況突出[13-14]，在疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，神經(jīng)損傷相關(guān)生化指標(biāo)在血液中呈現(xiàn)表達(dá)異常的狀態(tài)。NSE、S100B及GFAP作為常見(jiàn)的神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)[8]，在急性腦梗死患者的血液中呈顯著升高的狀態(tài)，因此在對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行治療的過(guò)程中，上述神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)價(jià)值較高，有助于了解疾病的控制效果并判斷預(yù)后[15-16]。

靜脈溶栓是急性腦梗死常用的一類(lèi)治療方式，但是其仍有較大的治療提升空間，目前荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、支架取栓與最佳內(nèi)科治療發(fā)病8 h內(nèi)的前循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中（endovascular revascularization with SOLITAIRE FR?devicevs.best medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight-hours of symptom onset，REVASCAT）試驗(yàn)、急性神經(jīng)功能缺損患者擴(kuò)展時(shí)間窗溶栓聯(lián)合動(dòng)脈治療（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits-intraarterial，EXTEND-IA）研究、前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內(nèi)治療并強(qiáng)調(diào)最短化CT至再通時(shí)間（endovascular treatment for small core and anterior circulation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）研究、血管內(nèi)機(jī)械取栓治療急性缺血性卒中（solitaireTMwith the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke，SWIFT PRIME）試驗(yàn)等研究證實(shí)橋接治療在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上進(jìn)行取栓治療有效[17-21]，大大提升了臨床效率，實(shí)現(xiàn)了盡早血流灌注的目標(biāo)，但其對(duì)神經(jīng)損傷相關(guān)生化指標(biāo)影響的研究極為匱乏。神經(jīng)損傷相關(guān)生化指標(biāo)（NSE、S100B、GFAP）可反映神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度，本研究回顧性分析了在急性腦梗死患者中，橋接治療與單純靜脈溶栓對(duì)神經(jīng)損傷相關(guān)生化指標(biāo)（NSE、S100B、GFAP）的影響及療效對(duì)比。NSE是一種酸性特異性烯醇化酶，在糖酵解以及維持正常腦組織功能中發(fā)揮重要作用；S100B是星形膠質(zhì)細(xì)胞合成的一種鈣結(jié)合酸性蛋白，參與細(xì)胞骨架形態(tài)與細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)等調(diào)節(jié)過(guò)程；GFAP主要參與星形膠質(zhì)細(xì)胞骨架的構(gòu)成，是膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物。若患者發(fā)生急性腦梗死，損傷的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞可釋放大量的NSE、S100B、GFAP，通過(guò)破壞的血腦屏障釋放入血液循環(huán)，血清中的NSE、S100B、GFAP，可作為神經(jīng)損傷和修復(fù)的特異性標(biāo)志物。在急性腦梗死中，血清NSE、S100B、GFAP水平顯著升高，且與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)[22-23]。

本研究結(jié)果顯示，橋接治療可明顯改善患者血流，使血流達(dá)到mTICI 2b/3級(jí)。校正基線NIHSS評(píng)分、ASPECTS、年齡、性別混雜因素后，logistic回歸分析結(jié)果顯示，觀察組的臨床預(yù)后相對(duì)優(yōu)于對(duì)照組，具體表現(xiàn)為治療有效率和良好預(yù)后率相對(duì)更高，而日常生活能力自理率和腦出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組NIHSS評(píng)分及ASPECTS在治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而NSE、S100B、GFAP水平在治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與發(fā)病到治療的時(shí)間較短有關(guān)；校正基線NIHSS評(píng)分、ASPECTS、年齡、性別混雜因素后，線性混合效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，觀察組NSE、S100B、GFAP水平低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示橋接治療比單純靜脈溶栓更有利于減輕腦組織損傷，促進(jìn)腦組織細(xì)胞功能修復(fù)，進(jìn)而緩解患者癥狀，提高臨床療效；因此認(rèn)為其在保證療效的基礎(chǔ)上，安全性也相對(duì)較高。分析其原因，靜脈溶栓治療有效控制了血栓情況，同時(shí)激活纖溶酶，破壞纖維蛋白，溶解血栓，為橋接支架取栓提供了良好的條件[24-25]，而橋接治療實(shí)現(xiàn)了良好的血管再通[26]，因此橋接治療優(yōu)勢(shì)得以凸顯。

本研究是單中心回顧性研究，且納入的病例數(shù)較少，可能會(huì)造成統(tǒng)計(jì)分析上的偏倚，具有一定局限性。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究認(rèn)為在急性腦梗死患者中，橋接治療比單純靜脈溶栓更能降低NSE、S100B、GFAP水平，改善梗死區(qū)域的血流，挽救缺血半暗帶，提高急性腦梗死治療效果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。