陳嫄，周玉穎，李攀

HtrA絲氨酸蛋白酶1（HtrA serine protease-1）又稱高溫必需因子A-1（hightemperature requirement protease A1，HTRA1），其基因純合或復(fù)合雜合突變可導(dǎo)致伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL），是臨床罕見的單基因隱性遺傳性腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD），臨床主要表現(xiàn)為脫發(fā)、脊椎退行性病變、卒中、癡呆、情感障礙等[1]。近年來，國內(nèi)外先后報道HTRA1基因雜合突變同樣具有致病性，其突變的基因型與臨床表型存在相關(guān)性[2]。位于17號染色體q21上的GRN基因編碼顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN），突變的GRN基因被認為是額顳葉癡呆常見的致病基因，但是近年來的研究表明其臨床表型異質(zhì)性很強。GRN基因突變會導(dǎo)致PGRN水平降低，增加癡呆風(fēng)險[3]。目前對于中國人HTRA1及GRN基因突變的臨床表型均認識不足。本文報道1例以精神行為異常為突出表現(xiàn)的遺傳性CSVD，基因檢測結(jié)果提示HTRA1基因雜合突變，同時伴GRN基因雜合突變，希望此病例能為今后深入研究提供線索。

1 病例介紹

患者男性，58歲，司機，初中學(xué)歷，身高174 cm，體重73 kg，BMI 24.1 kg/m2，主因“記憶力下降1年，性格改變、行為異常6個月，反應(yīng)遲緩、定向力下降2個月”于2018年1月2日就診于天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科認知障礙門診?；颊哂?年前無明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降，以近記憶力下降為主，有時不能回憶剛剛發(fā)生的事，重復(fù)提問剛剛問過的事情；有時買東西不能算對賬；家人未予重視。患者于6個月前出現(xiàn)性格改變及行為異常：脾氣暴躁，總因一點小事發(fā)脾氣；性格變得非常固執(zhí)，總按自己的意愿行事，不顧及他人感受，不聽從他人建議；與陌生人交談時好像認識對方，過度交談；白天困倦，晚上失眠；認為家人讓他吃藥是害他；反復(fù)沖馬桶，拾撿垃圾?；颊哂谌朐呵?個月，兩次在家門口迷路，無法自己找回家；去熟悉的地方坐錯公交車；反應(yīng)遲緩，不愿與家人交流。遂就診于認知障礙門診。

既往高血壓病史7年，血壓最高達160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平素口服硝苯地平（30 mg，1次/日）降壓治療，平素血壓維持在130/80 mmHg。否認糖尿病、冠心病病史。腦梗死病史1個月，無明顯后遺癥。否認肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病病史；否認外傷史；否認輸血史；否認食物、藥物過敏史。吸煙史20年，10支/日；偶爾飲酒。父母均有記憶力下降的病史，已過世；哥哥60歲時曾出現(xiàn)迷路現(xiàn)象，已過世；大姐38歲時患腦梗死，已過世；二姐40歲時患腦梗死，已過世；弟弟50歲時患腦梗死。否認其他家族遺傳病病史。

體格檢查：體溫36.2 ℃，脈搏56次/分，呼吸18次/分，血壓156/81 mmHg。胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，未聞及干濕 音。心音有力，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢不腫，脊柱、四肢無畸形。神經(jīng)科查體：神清，主動語言減少，時間、地點、人物定向力可，計算力減退，近記憶力下降，雙側(cè)瞳孔等大，左∶右=3 mm∶3 mm，光反應(yīng)（+），眼動可，眼位居中，無復(fù)視及眼震，左側(cè)鼻唇溝淺，伸舌居中，軟腭上抬正常，咽反射（+），四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，腱反射（++），雙側(cè)巴賓斯基征（-），雙側(cè)感覺檢查對稱，雙側(cè)共濟檢查穩(wěn)準(zhǔn)。

輔助檢查：血常規(guī)、凝血四項（血漿凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原）、免疫全項、肝腎功能、血脂、血糖、血流變、超敏CRP、Hcy、甲狀腺功能、血液三項（葉酸、維生素B12、鐵蛋白）、風(fēng)濕免疫全項（甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒及艾滋?。?、尿常規(guī)、便常規(guī)均未見明顯異常。心電圖示竇性心律，正常心電圖。心臟彩色超聲示二尖瓣、三尖瓣輕度反流。腹部、泌尿系彩色超聲檢查未見異常。神經(jīng)心理學(xué)評估結(jié)果見表1。

表1 患者神經(jīng)心理量表評估結(jié)果Table 1 Evaluation results of neuropsychological scales of the patient單位：分

頭顱MRI（2018-01-04）示右側(cè)腦室枕角旁DWI稍高信號，考慮梗死灶；雙側(cè)小腦、腦橋、雙側(cè)丘腦區(qū)、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)腦室旁、雙側(cè)半卵圓中心、雙額及胼胝體腔隙灶及軟化灶；雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)丘腦區(qū)、右側(cè)顳枕交界、雙側(cè)腦室旁、左額及右頂點狀梯度回波序列（gradient-recall echo，GRE）低信號，考慮含鐵血黃素沉積、缺血性腦白質(zhì)脫髓鞘改變，腦白質(zhì)病變Fazekas分級3級（圖1A～E）。頭顱MRA（2018-01-04）示左側(cè)大腦后動脈P2段局限性狹窄；右側(cè)大腦后動脈P2段局限性纖細（圖1F）?；颊呒捌鋬鹤雍团畠盒腥怙@子組基因測序，結(jié)果示患者及其女兒均攜帶HTRAl基因雜合突變（chr10：124221201，c.34delinsTCCT；chr10：124221646，c.472+6C＞A）；患者及其兒子和女兒均攜帶GRN基因雜合突變（chr17：42426891，c.236G＞A），生物信息學(xué)軟件SIFT和Polyphen2預(yù)測該變異分別為有害的和很可能有害的變異，目前該突變位點尚未被報道，基因報告建議判定為臨床意義不明確（variants of uncertain significance，VUS）變異（圖2）。脊椎MRI檢查（2018-02-18）示頸椎和腰椎退行性病變。

圖1 患者頭顱MRI和MRA結(jié)果（2018-01-04）Figure 1 Results of MRI and MRA for patient’s head（2018-01-04）

圖2 患者及其子女基因檢測結(jié)果Figure 2 Gene testing results for the patient and his children

治療和隨訪：給予阿司匹林0.1g 1次/日，丁苯酞0.2克/次，3 次/日，美金剛5 m g 1次/日，1周后調(diào)整至10 mg 1次/日，奧拉西坦0.8克/次，3次/日，氨氯地平5 mg 1次/日，口服治療。6個月及1年對患者隨訪發(fā)現(xiàn)，患者認知功能、日常生活能力較前無明顯變化，患者對家里的事和家人漠不關(guān)心，情感淡漠。在妄想、激越、脫抑制、睡眠障礙方面較前無明顯變化，而在易激惹、異常的運動行為方面程度較前增加。2年、3年、4年對患者隨訪發(fā)現(xiàn)，患者認知障礙程度緩慢進展，在妄想、激越、易激惹、脫抑制、異常行為、睡眠障礙等方面程度較前嚴(yán)重（表1），尚無新發(fā)急性腦梗死。

2 討論

CARASIL是1965年日本學(xué)者首先報道的一種罕見的單基因隱性遺傳性CSVD[4]，青年期即可發(fā)病，臨床上以脫發(fā)、反復(fù)卒中發(fā)作、進行性認知水平下降及腰痛為主要臨床表現(xiàn)，同時頸椎、腰椎MRI可見椎體和椎間盤退行性改變[5]。遺傳學(xué)研究表明CARASIL的致病基因為位于10q26染色體的HTRA1基因，該基因編碼HTRA蛋白酶合成。HTRA1基因純合或復(fù)合雜合突變，導(dǎo)致HTRA1蛋白酶活性喪失，不能抑制轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）－β家族信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使纖維連接蛋白的蛋白結(jié)構(gòu)域A（extra domain A，EDA）和多功能蛋白聚糖在小動脈內(nèi)膜中積累增厚，導(dǎo)致管腔狹窄、動脈硬化和血管重塑，進而發(fā)生缺血性卒中，同時TGF-β調(diào)控頭皮毛囊發(fā)育及骨骼形成，導(dǎo)致脊椎病和脫發(fā)[6]。

近年來，HTRA1基因雜合突變被發(fā)現(xiàn)同樣與CSVD相關(guān)，HTRA1基因雜合突變在常染色體顯性CSVD中的致病作用已被證實。目前其分子致病機制尚不完全明確，既往多項家族性CSVD基因研究分析發(fā)現(xiàn)，不同位點、部位、突變類型都可導(dǎo)致HTRA1蛋白酶活性受損，HTRA1蛋白酶活性喪失或降低是HTRA1基因雜合突變導(dǎo)致CSVD的先決條件[2，7-8]。其潛在機制可能是由于部分錯義突變?yōu)檎純?yōu)勢的負突變，突變的等位基因由于缺乏活性位點而失去活性，成為功能缺失突變體，干擾剩余野生型等位基因正常功能，使酶活性進一步下降；也可能是由于某些錯義突變?yōu)榘腼@性突變，或是由于無義介導(dǎo)的mRNA或不穩(wěn)定蛋白的降解，突變等位基因的HTRA1蛋白表達量減少，從而導(dǎo)致單倍功能不全[9]。另外，誘導(dǎo)HTRA1基因由非活性晶體結(jié)構(gòu)向活性結(jié)構(gòu)變化的L3/LD環(huán)結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變，使HTRA1蛋白酶的活性降低，進而影響酶活性激活的信號傳導(dǎo)，也可能是另一潛在的致病機制[10]。

既往關(guān)于C S V D人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，不同國家和地區(qū)HTRA1基因雜合突變在家族性CSVD人群中發(fā)病率有所差異，日本人群發(fā)病率為6.52%[7]，歐洲人群發(fā)病率為4.9 8%[7-8]（其中意大利人群發(fā)病率為3.52%[11]），中國臺灣省漢族人群的發(fā)病率為5.61%[12]。HTRA1基因雜合突變不僅在家族性CSVD人群中被發(fā)現(xiàn)，在散發(fā)性CSVD患者中也有報道。Verdura等[7]發(fā)現(xiàn)在日本67例散發(fā)性CSVD患者中有3例存在HTRA1基因雜合突變。在中國臺灣省無家族史的115例CSVD患者中發(fā)現(xiàn)1例HTRA1基因雜合突變和NOTCH3突變[12]。HTRA1基因雜合突變相關(guān)CSVD的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征與CARASIL相似，但兩者也存在差異。Uemura等[2]對既往文獻報道的HTRA1基因相關(guān)的CSVD總結(jié)發(fā)現(xiàn)，HTRA1基因雜合突變相關(guān)CSVD患者的確診年齡晚[（59.8±10.5）歲]，臨床癥狀較輕，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（認知障礙、卒中、步態(tài)障礙等）出現(xiàn)較晚[（54.0±11.4）歲]。與CARASIL相比，HTRA1基因雜合突變相關(guān)CSVD缺血性卒中的發(fā)生率更高（63%），而脫發(fā)（13.2%）、步態(tài)障礙（67.4%）、脊椎硬化和退行性變（頸椎、腰椎為主）（60%）發(fā)生率相對更低。

本例患者為中老年男性，無脫發(fā)，有家族缺血性卒中及認知障礙史，臨床以認知障礙起病，進行性加重，表現(xiàn)為記憶力下降，隨著疾病進展出現(xiàn)性格改變、行為異常，神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查提示高級智能減退，左側(cè)中樞性面癱。頭顱MRI主要表現(xiàn)為側(cè)腦室枕角旁亞急性梗死灶、多發(fā)腔隙性梗死灶及軟化灶、多發(fā)微出血；腦白質(zhì)病變Fazekas分級3級。脊椎MRI提示頸椎和腰椎退行性病變。由于患者的父母、哥哥、大姐、二姐均已過世，弟弟不愿進行基因檢測，因此只完善了患者及其子女的基因檢測，結(jié)果提示患者及其女兒HTRAl基因在1號外顯子（c.34delinsTCCT）和1號內(nèi)含子（c.472+6C＞A）發(fā)生雜合變異。該變異位點目前尚未見文獻報道?；颊甙l(fā)病年齡晚，無脫發(fā)，有缺血性卒中及認知障礙表現(xiàn)及相關(guān)家族史，頸椎和腰椎發(fā)生退行性病變，頭顱MRI符合典型CSVD影像學(xué)改變，支持既往關(guān)于HTRA1基因雜合突變相關(guān)CSVD研究的臨床表型。然而HTRA1基因雜合突變相關(guān)CSVD病例報道中關(guān)于患者精神癥狀的描述甚少，在已報道的中國臺灣省9例漢族病例中，僅有4例患者存在強迫行為、抑郁和妄想等精神癥狀[12]，而在日本、法國、意大利的相關(guān)病例報道中尚未有關(guān)于患者精神癥狀的詳細描述。本例患者以認知障礙起病，隨后以精神行為異常為突出表現(xiàn)，存在妄想、激越、脫抑制、睡眠障礙，且隨著時間推移，精神癥狀持續(xù)加重。

GRN基因編碼PGRN，可促進神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞的發(fā)育和存活。目前已鑒定出GRN基因中大約存在114個致病突變，一般多認為以單倍體功能不足為致病機制[13]。GRN基因功能喪失突變可引起不同臨床表型，以額顳葉癡呆最為常見，包括阿爾茨海默病、帕金森癥、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、進行性核上性麻痹、肌萎縮側(cè)索硬化等[14-15]。與西方國家相比，GRN基因突變在中國較為罕見，在國內(nèi)某些單一中心僅占1.2%～2.6%。既往報道的中國GRN基因突變攜帶者中，包括5例額顳葉癡呆、2例皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、1例原發(fā)性進行性失語、1例非典型帕金森病和1例肌萎縮側(cè)索硬化[13]。本例患者及其兒子和女兒均攜帶GRN基因雜合突變，位于3號外顯子236G位堿基發(fā)生G＞A的錯義突變，盡管患者頭顱MRI未發(fā)現(xiàn)GRN基因突變患者常見的明顯的額顳葉不對稱性萎縮，但患者精神行為異常突出，妄想、激越、脫抑制、睡眠障礙等精神癥狀持續(xù)進展加重，與行為變異型額顳葉癡呆臨床表現(xiàn)相似，推測GRN的錯義突變可能與該患者的發(fā)病機制相關(guān)，GRN基因與HTRA1基因協(xié)同作用導(dǎo)致該患者突出的精神行為異常。

3 結(jié)論

本文報道了1例以精神行為異常為突出表現(xiàn)的遺傳性CSVD患者，擴展了與HTRA1基因相關(guān)的臨床表型。HTRA1基因相關(guān)遺傳性CSVD的基因與臨床表現(xiàn)呈高度相關(guān)，對于家族性和散發(fā)性CSVD患者均應(yīng)重視基因篩查。本例患者檢出的GRN錯義突變，由于未能完善家系驗證尚不能確定其致病性，對于該家系成員長期隨訪以及完善該位點的功能驗證將有利于明確GRN基因突變的致病性。本病例在多種基因相互作用影響臨床表型方面有一些提示，也體現(xiàn)了在臨床實踐中基因與臨床表型的關(guān)系的復(fù)雜性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。