劉蔣靜，周智鵬

0 前言

腦血管病是目前我國致死率排名第一的疾病，其中單病種致殘率最高的急性腦血管疾病給社會帶來了沉重的負擔[1]。腦供血動脈狹窄或閉塞所導致的缺血性腦血管疾病作為臨床中較為常見的疾病之一[2]，可導致短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack, TIA）或腦梗死[3]，其發(fā)病率、致殘率高，易并發(fā)認知功能障礙[4-5]。煙霧?。∕oyamoya disease, MMD）、動靜脈畸形（arteriovenous malformation, AVM）亦與顱內血管息息相關。

動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）是以動脈血中的氫質子作為內源性的示蹤劑[6]進行的一項無創(chuàng)的腦灌注技術，區(qū)域性動脈自旋標記（territorial arterial spin labeling, t-ASL）以ASL 技術為基礎，不僅能觀察單支血管的灌注區(qū)域成像，也能觀察缺血區(qū)域有無側支循環(huán)的開放及來源[7]。目前，數字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）是評估腦血管疾病責任血管及觀察側支血管開放情況的金標準[8-9]，但因其昂貴的費用、有創(chuàng)性[10]、手術風險[11]（如術后出血、再栓塞等風險），讓許多患者無法接受該檢查。ASL 能有效觀察側支血管開放及血流灌注情況，亦能有效為無法行DSA 檢查的患者提供另一項選擇。并有研究發(fā)現，磁共振血管造影（magnetic resonance angiography,MRA）聯合ASL 雙標記延遲時間在頸內動脈（internal carotid artery, ICA）狹窄患者中有所提高，并在DSA檢查中發(fā)現相應區(qū)域有側支循環(huán)形成，ASL能無創(chuàng)半定量分析責任血管側支循環(huán)代償水平[12-13]。CT 血管 造 影（CT angiography, CTA）、CT 灌 注 成 像（CT perfusion, CTP）需要注射外源性對比劑，時間高分辨率雖高，但對患者有電離輻射損害[14]。動態(tài)磁敏感對比增強灌注加權成像（dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging, DSC-PWI）與DSA 評估系統之間有較好一致性[15], 但需要注入釓劑，對于腎功能不良的患者應慎用或禁用，其可沉積于神經組織內，可能存在遠期危害。ASL 因其無創(chuàng)性[16]及t-ASL 能顯示單支供血動脈的優(yōu)勢，在腦血管疾病中具有良好的應用前景。本文回顧了t-ASL 技術與顱內疾病相關的最新文獻，主要從ASL、t-ASL技術成像原理及現階段的應用，探討t-ASL技術在腦血管病、顱內腫瘤及非動脈硬化性腦病中的診斷價值，為制訂臨床診斷標準并進行有效的干預措施提供重要支持。

1 t-ASL技術原理

ASL 由WILLIAMS 等于1992 年首次提出[6]，是一項通過反轉恢復射頻脈沖激發(fā)血液中的氫質子使其成為內源性示蹤劑，用于觀察全腦血液灌注情況的一項磁共振灌注技術。ASL 標記技術[17]包含脈沖式動脈自旋標記（pulsed arterial spin labeling,PASL）、連續(xù)式動脈自旋標記（continuous arterial spin labeling, CASL）及偽連續(xù)動脈自旋標記（pseudo-continuous arterial spin labeling,p-CASL）。在PASL 中，通過應用一個反轉脈沖，例如將一個厚的反轉板放置在頸部的主要腦供血動脈上，可以使大量血液立即反轉。相反，在CASL 中，使用一個薄的標記平面，在標記期間使用恒定的流動方向梯度，并結合恒定的射頻，持續(xù)反轉流動的血液。與PASL相比，CASL方法射頻能量吸收率更高[18]。傳統的CASL 需較長時間脈沖以維持磁場、磁化方向夾角的穩(wěn)定，PASL 其信噪比低、對灌注均勻性及偽影較大。而p-CASL通過一連串射頻脈沖來模擬連續(xù)的反轉脈沖，保留了CASL、PASL的優(yōu)點，其信噪比高、成像范圍大及脈沖時間短，對脈沖傳輸時間敏感性高，因此，p-CASL 成為ASL 技術中常用的一項序列。t-ASL 技術是ASL 的一種延續(xù)，目前常用的t-ASL 多基于p-CASL 技術，其中包括血管編碼動脈自旋標記（vessel encoded arterial spin labeling,VE-ASL）、超選擇式動脈自旋標記（super-selective arterial spin labeling, SS-ASL）。VE-ASL能使平面內梯度場沿著梯度方向進行線性相位變化，在整個標記層面產生類似于正弦波的反轉輪廓，通過使用K-means 聚類法來計算各支動脈的灌注區(qū)域。有研究證明VE-ASL 與K-means 相結合，對不同的腦血流灌注區(qū)域進行分割是有效的[15]。因此，VE-ASL 基于傳統的p-CASL 技術，血管編碼偽連續(xù)動脈自旋標記（VE p-CASL）具有相對高效的優(yōu)點[19]。VE p-CASL可以同時標記多根血管，并通過標記的標準定位來實現被標記血管之間相對的獨立性。SS-ASL 是一種超選擇性p-CASL，聯合MRA 做定位，通過旋轉標記平面，同時垂直于雙側頸內動脈及椎基底動脈，無須平行于成像區(qū)域，即使周圍有很多無法避開的細小血管，也能有很高的標記效率[20]。在WANG 等[21]的研究中，優(yōu)化后的p-CASL能夠實現穩(wěn)健地灌注成像，并能進一步提高標記效率。

綜上，CASL 信噪比、能量吸收率高，PASL 有較高的標記效率且具有短射頻脈沖，p-CASL 結合兩者的優(yōu)點，成為ASL 掃描中常用的序列，但其不能有效標記單根血管及顯示單支血管灌注區(qū)域。在p-CASL基礎上，衍生出VE-ASL、SS-ASL。VE-ASL能同時高效率地標記多根血管，VE p-CASL 與線性分析或貝葉斯框架相結合，在標記每根血管的基礎上能檢測到混合灌注，在顯示單根血管灌注方面更優(yōu)越。但其在標記血管時，會因標記范圍或者患者運動狀態(tài)的不同而發(fā)生標記血管誤差或其他血管污染而導致信號采集失敗，在未來的研究中有望克服這些局限。

2 t-ASL 技術在顱內血管疾病及非血管疾病中的應用

2.1 t-ASL 技術在缺血性腦卒中診斷與評估中的應用

缺血性腦卒中是腦血管病變所導致的腦部血液供應障礙，導致局部腦組織缺血、缺氧壞死，又稱腦梗死、缺血性腦中風。大多數缺血性腦卒中患者存在著腔隙性腦梗死、側腦室周圍梗死、腦干梗死及小腦梗死，基于對常規(guī)灌注區(qū)域的認識，梗死分類的改變僅在皮質或邊緣區(qū)域。LIU 等[22]在對顱內責任血管狹窄或閉塞導致的缺血性腦卒中研究發(fā)現，基于標準血管解剖區(qū)域的分類，在評估動脈缺血性腦卒中，ASL 同DSC-PWI 具有中-高度的一致性，并可定量評估腦內責任供血動脈流動區(qū)域范圍。t-ASL 能清楚顯示梗死部位與側支灌注的關系，腦卒中患者的灌注血管區(qū)域存在著較大的變異性[23]，也能明確梗死部分是否位于兩支供血血管灌注區(qū)的邊界，是否存在灌注與腦梗死之間的不匹配關系，即錯配關系。HARTKAMP 等[24]亦研究了缺血性梗死部位與腦血管區(qū)域關系之間的錯配關系，在87例患者中檢出了149個梗死病灶，有15個（10%）被錯誤地歸為單一灌注區(qū)，根據灌注圖，這些梗死灶定位于相鄰邊界區(qū)（部分不匹配），有27個（18%）為邊緣區(qū)梗死，有12個（8%）梗死區(qū)域完全位于不同的灌注區(qū)（完全不匹配）。TIA是缺血性腦卒中的一項臨床表現，CASTELLANA等[25]發(fā)現該病與局部ASL灌注的缺失有關，提示該部分的血管灌注異常。大腦中動脈（middle cerebral artery, MCA）及大腦后動脈（posterior cerebral artery, PCA）的灌注區(qū)域在缺血性腦卒中患者之間不同[26]。SALERNO 等[27]發(fā)現大約三分之二的基底動脈（basilar artery, BA）所致的缺血性腦卒中是由大動脈粥樣硬化引起的，解釋了與顱內其他責任血管導致的中風相比，BA 缺血性中風的發(fā)病經常是進行性的，閉塞性血栓可以影響B(tài)A的近端、中段或遠端，根據缺血梗死的程度，導致非常嚴重的癥狀。VAN NIFTRIK 等[28]發(fā)現，孤立性小腦缺血性腦卒中會導致對側遲發(fā)性的幕上皮質發(fā)生萎縮，導致不良的臨床后果。與MCA狹窄或閉塞導致的腦卒中相比，PCA 所致的卒中更容易導致腦實質受損，產生更嚴重的臨床表現。

HARTKAMP 等[24]證實了缺血性腦梗死部位與腦血管區(qū)域之間存在錯配關系，但僅基于MRI 和MRA 來判斷缺血性腦卒中責任動脈存在一定局限性。在對后循環(huán)導致的缺血性腦卒中研究中，SALERNO 等[27]與VAN NIFTRIK 等[28]發(fā)現BA 缺血性中風的發(fā)病是進行性的，但未對慢性閉塞的后循環(huán)缺血性腦卒中代償血管進行研究，且CASTELLANA等[25]利用ASL發(fā)現缺血性腦卒中與局部灌注缺失有關。綜上所述，基于ASL技術成像的t-ASL 技術能進一步提供梗死區(qū)域的灌注情況，評估其責任血管，為血管灌注與腦梗死之間的是否存在錯配關系進行補充，為患者的個體化精準治療及預后提供重要信息。

2.2 t-ASL 技術在腦灌注區(qū)域側支血管診斷與評估中的應用

腦灌注區(qū)域側支血管在不同腦卒中患者之間存在差異[23]。基底動脈環(huán)（Willis 環(huán)）是顱內存在的變異血管，主血管為Willis環(huán)的組成部分，占顱內側支的大部分，二級側支血管包括軟腦膜血管、眼動脈等。軟腦膜及眼動脈的二級側支循環(huán)通路在腦卒中的發(fā)病機制中起著重要作用。側支循環(huán)的存在影響ICA 和后循環(huán)腦灌注的區(qū)域。HARTKAMP 等[29]在利用MRA聯合ASL對38例狹窄或閉塞性ICA患者檢查中發(fā)現，非變異的Willis 環(huán)的側支血管對腦血管反應性（cerebrovascular reactivity, CVR）沒有影響，但在變異的Willis 環(huán)的患者中，存在“盜血現象”。在有癥狀的單側ICA 閉塞患者研究中[30]，發(fā)現顱內血管盜血范圍與Willis環(huán)的完整性及其側支的存在或受損存在關聯，CVR 受損，激活同側大腦半球的二級側支循環(huán)開放。在缺血性腦卒中急性期，軟腦膜側支代償見于MCA徹底閉塞，這種逆向血流出現及程度影響腦梗死體積與預后，而不同延遲時間對于側支狀態(tài)真實準確的判斷有很大影響，逆向軟腦膜血流充盈較慢，而延遲標記時間的ASL成像可能更真實反映側支循環(huán)狀態(tài)[31]。在非變異的Willis 環(huán)中，兩個大腦后動脈主要是由基底動脈提供，大約20%的腦血流向后循環(huán)，Willis 環(huán)解剖變異的灰質和白質腦血流量（cerebral blood flow, CBF）無明顯差異[32]。但研究表明[33]，由于椎基底動脈鈣化斑塊形成以及其曲度變換較高，使得灌注區(qū)域結果準確度較低。JOHANSSON 等[34]利用CTA 模擬ICA 近閉塞，在區(qū)分是由動脈粥樣硬化導致的遠端動脈血管直徑減小導致的ICA 狹窄、閉塞或是先天性的ICA 閉塞或狹窄的研究中發(fā)現，ICA狹窄或閉塞情況可與Willis環(huán)變異不對稱相關。

變異的Willis 環(huán)與非變異的Willis 環(huán)在顱內血管狹窄或閉塞情況下對側支的反應代償不一致，但目前現有的研究中少有能提供在其缺血性腦卒中責任血管灌注區(qū)域側支代償來源情況。綜上所述，t-ASL 技術能夠對變異及非變異的Willis 環(huán)灌注區(qū)域在缺血性腦卒中的責任血管側支代償情況進行補充，評估狹窄或閉塞血管周圍一級、二級側支血管反應開放情況，亦能單根標記曲度較高的椎基底動脈，有效評估其灌注范圍。但標記范圍或者患者運動狀態(tài)的不同而發(fā)生標記血管偏倚，導致灌注異常。

2.3 t-ASL 技術在腦血管病中圍手術期的診斷與評估中的應用

大腦中動脈閉塞的動物組織學數據表明，微血管阻塞是血管閉塞再通后無復流現象的機制，NG等[35]在對急性大腦中動脈閉塞再通患者進行隨訪后發(fā)現，其缺血性腦血管的腦微血管阻力仍顯著升高，此時術后有效評估責任大腦中動脈灌注尤為重要。術前通過ASL動脈穿行偽影征象能判斷側支循環(huán)[36]，并對再通后復流有一定的評估作用。WANG 等[37]利用t-ASL評估單側MCA狹窄或閉塞患者再通前后的灌注情況，結果顯示術前患側MCA供血區(qū)絕對CBF低于正常側，術后7天內行t-ASL復查顯示雙側CBF均有不同程度的增加。YAMAMOTO 等[38]利用ASL 技術評估ICA 血管重建術后灌注區(qū)域變化與CBF的關系，觀察到術后腦流量增加相關，血管重建術增加了狹窄側ICA的灌注量，對側ICA的灌注量相對減少。術后灌注的提高可提示頸動脈內膜切除術（carotid endarterectomy,CEA）患者的預后，LIN 等[39]對22 例將行CEA 手術的患者于術前1 個月及術后1 周內行ASL 掃描，并與54 例無明顯頸動脈狹窄且灌注區(qū)域正常、無須行CEA手術的志愿者腦灌注進行對比，發(fā)現所有圍手術區(qū)患者基于術前的ASL側支循環(huán)評分在術后顯著升高，表明灌注區(qū)域正常的患者比未達到灌注區(qū)域正?；幕颊哂懈嗟膫戎аh(huán)通路。DI NAPOLI 等[40]利用DSC-PWI 量化腦血流量，評估動脈傳輸偽影，判斷其側支循環(huán)的形成，對是否行CEA 手術進行進一步判斷。

綜上所述，ASL 及t-ASL 利用其動脈穿行偽影能有效評估狹窄或閉塞術后再通患者的血管灌注復通情況，并能為臨床進一步評估早期腦出血、腦高灌注綜合征等并發(fā)癥的風險。但由于其成像時間長，使得其在血管急性狹窄或閉塞的圍手術期前患者中使用受限，t-ASL 技術的發(fā)展有望克服這些局限，并能在臨床上得到有效應用。

2.4 t-ASL 技術在MMD、AVM、腦膜瘤及非動脈硬化腦疾病診斷與評估中的應用

MMD是一種以ICA近端分支進行性狹窄并伴有顱底小側支血管發(fā)育為特征的一種罕見的慢性血管疾病[41]。MMD 可視為第二或第三側支循環(huán)，其出現往往表明血流動力學受損，臨床主要通過血管重建術治療MMD。術前，學者利用t-ASL 技術觀察到大腦半球中5種不同類型的灌注區(qū)偏移，僅由次級側支循環(huán)引起的灌注區(qū)域偏移是術前出血的潛在獨立危險因素[42]，在消除次級側支影響后，初級側支對術前出血風險無顯著影響。HWANG等[43]評價MMD術后獲得的血管再生區(qū)域（revascularization area, RA），術后均行t-ASL、DSA 檢查，發(fā)現t-ASL 在側支循環(huán)評估中可與DSA 相媲美，與YUAN 等[44]研究相符。TOGAO 等[45]利用t-ASL 在AVM 中進行了應用，顯示了AVM 的病變部位、功能性部位與皮層之間的空間關系，并評估AVM周圍的低灌注區(qū)，探測AVM病變潛在的“盜血現象”，為手術提供了有價值的信息。LU 等[46]利用t-ASL 對27 例腦膜瘤患者的供血動脈進行了研究，發(fā)現10例腦膜瘤同時由頸外動脈（external carotid artery, ECA）和ICA的聯合供血，4例患者由ECA和BA聯合供血，另外4 例由ICA 和BA 聯合供血。在非動脈硬化腦疾病中，常規(guī)MRI 檢查對腦梗死與腦炎之間不易甄別，此時ASL 灌注情況能有效對腦梗死及腦炎進行鑒別，腦梗死ASL顯示低灌注，而腦炎代謝增強，局部血管擴張，呈高灌注狀態(tài)[47]。

綜上所述，t-ASL 可于術前判斷腦膜瘤的供血動脈，并能有效評估MMD 的次級側支循環(huán)、AVM 的“盜血現象”，為術前精準評估、診斷其供血動脈、術中判斷分離供血動脈提供了重要的診斷價值，減少患者手術風險。而在急性腦梗死期，部分患者梗死區(qū)域呈高灌注改變，難以與腦炎進行區(qū)分，t-ASL 有望進一步補充在兩種高灌注情況下的責任灌注區(qū)域血管側支反應情況。

3 總結和展望

t-ASL 是一項無須注射外源性對比劑的磁共振灌注技術，但是目前其成像時間較長，對于急性缺血性腦卒中患者來說，“時間就是大腦”，t-ASL 尚未廣泛應用于急性缺血性腦卒中患者。期望隨著t-ASL技術不斷發(fā)展，克服這些局限，使這一項技術盡早使患者從中獲益。綜上所述，t-ASL 技術在缺血性腦血管疾病、腦灌注區(qū)域側支血管診斷與評估、腦血管病中圍手術期、MMD、AVM、腦膜瘤及非動脈硬化腦疾病中有良好的評估價值及應用前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：周智鵬設計本研究的方案，對稿件重要的智力內容進行了修改，獲得了國家自然科學基金的資助；劉蔣靜起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的文獻；全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表，都同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。