徐曉倩，康立清，2*，劉鳳海，2

0 前言

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的癌癥之一[1]，其發(fā)病率和死亡率在我國逐年上升并呈年輕化趨勢[2]。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pelvic lymph node metastasis,PLNM）是影響宮頸癌生存預(yù)后的關(guān)鍵預(yù)測因素，但在宮頸癌早期PLNM 的發(fā)生率不足30%[3-4]。盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)對大部分早期宮頸癌患者益處甚微，并可能導(dǎo)致一系列嚴重并發(fā)癥。研究表明根治性子宮切除術(shù)的完成并不能提高術(shù)中檢測到盆腔淋巴結(jié)受累患者的生存率[5]，明確淋巴結(jié)狀態(tài)將決定選擇放化療還是手術(shù)作為首選治療方案，并利于精確設(shè)定放療范圍及劑量，降低復(fù)發(fā)率。因此術(shù)前準確評估PLNM 對于實現(xiàn)宮頸癌個性化精準治療至關(guān)重要。

2018年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期指出，不論腫瘤大小與范圍，發(fā)生PLNM則確定為ⅢC1期，并肯定了影像學(xué)對宮頸癌分期的價值[6]。目前，MRI是宮頸癌分期的主要影像學(xué)方法，但常規(guī)MRI僅能反映病變形態(tài)學(xué)改變，評估PLNM的準確性不高。動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）、擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）等功能性MRI 技術(shù)可提供灌注及水分子運動等方面信息，有助于提高評估PLNM 的準確性?；贛RI 的影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)（deep learning, DL）模型通過高通量提取圖像內(nèi)部微觀信息實現(xiàn)對病變的精準分析，顯示出對PLNM 較高的預(yù)測效能。本文綜述不同MRI 技術(shù)及基于MRI 的智能影像方法對宮頸癌PLNM的診斷效能及優(yōu)缺點，旨在探索更準確的PLNM 評估方法，進而避免非必要的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，指導(dǎo)臨床制訂更精準的治療策略。

1 常規(guī)MRI技術(shù)

MRI 具有多序列、多方位成像、軟組織分辨率高的優(yōu)點[7]。LUO等[8]發(fā)現(xiàn)MRI診斷PLNM的敏感度、特異度偏低，分別為75.00%、72.92%。原因是常規(guī)MRI 診斷PLNM 的依據(jù)是大小和形態(tài)學(xué)特征。目前PLNM 的大小診斷標準報道不一，多以短徑＞9 mm 為閾值。但不同部位正常淋巴結(jié)大小變異較大，單純依賴大小評判有無PLNM 準確性很難保證。近期文獻[9-10]提倡結(jié)合明確的形態(tài)學(xué)異常進行判定，包括圓形形態(tài)、邊緣不規(guī)則、中心壞死或黏液變及增強呈不均勻強化等。盡管大小與形態(tài)學(xué)特征結(jié)合使診斷準確性有所提高，但仍存在炎癥、增生性腫大淋巴結(jié)被誤診為轉(zhuǎn)移灶，一些微小陽性淋巴結(jié)被忽略的現(xiàn)象，影響了診斷效能。

2023 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）宮頸癌指南推薦采用PET/CT 評價Ⅱ～Ⅳ期患者隱匿的遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis, LNM）[11]。研究表明其檢測盆腔及腹主動脈旁LNM 的敏感度和特異度分別為88%和93%、40%和93%[12]。另外，相比于PET/CT，PET/MRI 可同時發(fā)揮代謝成像和MRI 的優(yōu)勢。NGUYEN 等[13]報道PET/MRI 診斷盆腹腔LNM 的敏感度、特異度分別為91%、94%。但因PET/MRI 價格昂貴、設(shè)備可及性的局限而普及度不高，且目前基于PET/MRI 評價PLNM 的相關(guān)研究較少，其價值需進一步驗證。

2 功能性MRI技術(shù)

2.1 DCE-MRI

DCE-MRI是一種以T1WI動態(tài)增強和雙室藥代動力學(xué)模型為基礎(chǔ)的灌注成像技術(shù)，通過靜脈注射對比劑后對患者行連續(xù)多期動態(tài)掃描，獲取時間-信號強度曲線，由此得到容積轉(zhuǎn)運常數(shù)（volume transport constant, Ktrans）、速率常數(shù)（rate constant, Kep）、血管外細胞外間隙容積分數(shù)（extravascular extracellular volume fraction, Ve）等定量參數(shù)，通過對血管和細胞外間隙對比劑交換的定量分析，評價組織灌注與血管內(nèi)皮的完整性[14]。

ZHANG等[15]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)Ktrans、Kep升高，認為與其新生血管密度增加、結(jié)構(gòu)紊亂及通透性增大的病理變化相關(guān)，而Ve升高，可能是腫瘤細胞增殖與微壞死的綜合結(jié)果，其中Ktrans是最準確的定量指標。但KIM 等[16]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的Ktrans值顯著降低，當腫瘤較大如ⅠB3期和ⅡA2期時，診斷效果較好，作者推測在病變快速進展期間，細胞增殖超過血管生成可導(dǎo)致灌注不良，即微循環(huán)灌注狀態(tài)會因病變所處階段不同發(fā)生變化；另外，病灶不同區(qū)域血管生成不均勻，感興趣區(qū)（region of interest, ROI）內(nèi)Ktrans值可能會受到病理異質(zhì)性影響，不能準確反映血流量。以上兩點因素及其他造成研究結(jié)果差異的可能原因仍需進一步探究。

2.2 DWI

DWI 是一種可在活體組織內(nèi)觀察水分子微觀運動并通過ADC 對水分子擴散速度進行定量評價的功能性成像技術(shù)[17]。與正常組織和良性病變相比惡性腫瘤通常細胞增殖較活躍且排列密集，細胞外間隙縮小，因此，水分子擴散受限，DWI信號強度增高，ADC值減低[18]。HE 等[19]根據(jù)15 項研究687 例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)PLNM組的平均ADC值顯著低于未轉(zhuǎn)移組，是輔助診斷LNM 的可靠指標。但惡性淋巴結(jié)并非總是被癌細胞完全占據(jù)，可能同時包含轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移區(qū)域，內(nèi)部ADC值不均勻。XU等[14]研究認為，使用最小ADC值判斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)更準確，以0.72×10-3mm2/s 作為閾值時，敏感度和特異度分別為83.1%和89.6%，是DWI評估淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移最具代表的標志物。

DWI對轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢出可有效彌補常規(guī)MRI基于形態(tài)學(xué)診斷的不足。其缺點是圖像空間分辨率不夠高[20]，高b 值在提高對水分子擴散運動敏感性、增加病灶檢出率的同時也會降低圖像信噪比。另外，常規(guī)單指數(shù)模型未將微環(huán)境血流灌注對DWI的影響排除在外，導(dǎo)致測得的ADC 值大于真實擴散值，在擴散參數(shù)精確度上尚存局限性[21]。

2.3 體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像

體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging,IVIM-DWI）通過雙指數(shù)模型可將組織和血管內(nèi)水分子的擴散進行區(qū)分，同時得到兩組參數(shù)[21]，其中，表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）和真擴散系數(shù)（true diffusion coefficient, D）對應(yīng)水分子擴散的程度，而偽擴散系數(shù)（pseudo-diffusion coefficient, D*）和灌注分數(shù)（perfusion fraction,f）代表微循環(huán)灌注情況。IVIM-DWI 對組織擴散特性的定量更為精確，可更準確地反映出腫瘤組織中的細胞密集程度和微循環(huán)狀況[22]。

WU等[23]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)D值較高，f值較低，但對PLNM的鑒別能力有限（AUC值小于0.70）。PERUCHO等[24]得出不同結(jié)果：隨著淋巴結(jié)狀態(tài)從無惡性受累到亞厘米，再到大小顯著的盆腔淋巴結(jié)受累，原發(fā)病變的ADC、D 和f 值降低，表明腫瘤灌注減少和氧合不良促進了LNM 發(fā)生。由于影像上與病理結(jié)果中的淋巴結(jié)一一對應(yīng)具有挑戰(zhàn)性，且淋巴結(jié)體積小，易受到人工勾畫ROI 誤差或鄰近組織部分容積效應(yīng)的影響，因此，該研究的創(chuàng)新之處在于將原發(fā)病灶作為ROI。有研究[25]發(fā)現(xiàn)宮頸癌原發(fā)灶的上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤干細胞表達與LNM密切相關(guān)，淋巴結(jié)微環(huán)境和腫瘤細胞的定向遷移等均受原發(fā)灶的調(diào)控。此外，原發(fā)灶組織病理改變（高間質(zhì)水壓、低氧等）也可促進LNM 的發(fā)生[26]。因此，挖掘反映原發(fā)灶微環(huán)境改變的相關(guān)參數(shù)可用于預(yù)測LNM，并能規(guī)避影像與病理上淋巴結(jié)一一對應(yīng)的難題。

2.4 擴散張量成像

擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是在DWI基礎(chǔ)上發(fā)展的一項新技術(shù)，通過在多個方向上分別施加擴散敏感梯度場，對每個體素水分子擴散的各向異性作出準確檢測，反映組織細胞密度、纖維束走行等微結(jié)構(gòu)改變。DTI 分析中最常用的參數(shù)是各向異性分數(shù)（fractional anisotropy, FA），指各向異性部分占總彌散張量之比；另外，平均擴散率（mean diffusivity, MD）代表某一體素內(nèi)各個方向擴散幅度的平均值，只反映擴散水平整體情況，與方向無關(guān)[27]。目前，DTI 主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，在宮頸癌中的應(yīng)用處于初級階段。YAMADA 等[28]探討了DTI 評估宮頸癌LNM 的有效性，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的FA 及MD 顯著低于非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，表明病變的侵襲性與其高異質(zhì)性和高細胞密度有關(guān)，提示DTI能夠通過反映腫瘤組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性為鑒別LNM 提供有用信息。

2.5 擴散峰度成像

擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging,DKI）是一種以非高斯分布模型為基礎(chǔ)的新型擴散成像技術(shù)，利用定量參數(shù)來描述實際水分子與理想高斯分布水分子之間擴散位移的偏差，有效反映水分子擴散的不均勻性和受限程度，具有實現(xiàn)組織微觀結(jié)構(gòu)異質(zhì)性量化分析的潛力[29-30]。其中，MD是經(jīng)非高斯分布校正后的真實擴散系數(shù)，MD 值越小代表水分子擴散受限越顯著；平均峰度（mean kurtosis, MK）指多個b值下在所有梯度方向上擴散峰度的平均值，反映水分子偏離正態(tài)分布的程度，可對ROI內(nèi)組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性及異質(zhì)性進行評價[31-32]。

HUANG 等[33]對61 例宮頸癌患者原發(fā)腫瘤DKI 參數(shù)進行分析，發(fā)現(xiàn)LNM 組MK 值顯著高于非轉(zhuǎn)移組，MD值顯著低于非轉(zhuǎn)移組，這表明具有高異質(zhì)性的腫瘤更容易發(fā)生PLNM，DKI可作為一種有前景的無創(chuàng)性宮頸癌PLNM預(yù)測工具。

2.6 酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像

酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移（amide proton transfer, APT）成像是一種以化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移技術(shù)為基礎(chǔ)的新興功能MRI技術(shù)，通過檢測組織內(nèi)游離蛋白質(zhì)的濃度變化，從分子水平反映腫瘤細胞的增殖狀況和生理狀態(tài)[34]。APT 成像的信號強度由酰胺氫質(zhì)子和自由水氫質(zhì)子之間交換速率決定，在相對穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境中，隨著蛋白質(zhì)濃度增加，二者交換速率加快，導(dǎo)致APT信號升高[35]。通過對蛋白質(zhì)濃度改變進行監(jiān)測可在早于形態(tài)學(xué)改變前實現(xiàn)腫瘤細胞增殖能力及病變惡性程度的評估。

基于對組織內(nèi)游離蛋白質(zhì)濃度有較高敏感性的優(yōu)勢，APT 成像已成功應(yīng)用于多種腫瘤的診斷分級、療效檢測等疾病特性的表征[36-38]。CHEN 等[39]關(guān)于直腸癌的研究顯示，在LNM 組中APT 信號值較高，原因是腫瘤異常增殖需要蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致細胞內(nèi)蛋白質(zhì)積累。HUANG 等[33]在宮頸癌研究中也報道了類似結(jié)果，LNM 組中APT 信號明顯高于非LNM 組，其預(yù)測LNM 的AUC 值為0.807，提示APT 成像具有評估LNM 的潛力；且發(fā)現(xiàn)聯(lián)合APT 與DKI 參數(shù)MK 和MD 可進一步提高診斷性能（AUC 值為0.864），敏感度和特異度分別為76.5%和88.6%。表明多參數(shù)可實現(xiàn)優(yōu)勢互補，APT和DKI的組合可作為潛在的非侵入性生物標志物來預(yù)測宮頸癌LNM。

上述功能MRI 技術(shù)的出現(xiàn)使病變微環(huán)境改變的量化分析成為可能，在宮頸癌PLNM 的術(shù)前評價中具有較大的應(yīng)用潛能。但其仍存在一些不足，例如：APT 信號會受到核奧式效應(yīng)（nuclear overhauser effect, NOE）及傳統(tǒng)磁化傳遞效應(yīng)的干擾[40]，DWI、IVIM-DWI、DKI 序列中b 值選取及ROI 勾畫方法不同以及各研究中成像序列的參數(shù)體系不統(tǒng)一影響了研究結(jié)果之間的可比性等，不同功能MRI參數(shù)之間的相關(guān)性也有待進一步探究。

3 基于MRI的智能影像方法

3.1 影像組學(xué)

影像組學(xué)通過在大量醫(yī)學(xué)圖像中進行高通量成像特征提取并定量分析，尋找病灶的影像學(xué)標志物，建立預(yù)測模型，為疾病的診斷和預(yù)后評價提供依據(jù)[41]。主要步驟包括影像數(shù)據(jù)獲取、ROI 勾畫和圖像分割、特征提取與篩選、模型建立及評估[42]。影像組學(xué)能對圖像數(shù)據(jù)中肉眼無法分辨的信息進行更客觀全面地分析，突破了傳統(tǒng)影像學(xué)在評價LNM 方面的限度。

XIA 等[43]基于T2WI 開發(fā)的影像組學(xué)模型預(yù)測PLNM 的AUC 值為0.975，高于傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)標準，在識別淋巴結(jié)狀況方面具有良好性能；進一步結(jié)合基質(zhì)浸潤深度、FIGO 分期和腫瘤最大徑等開發(fā)的列線圖，AUC 值進一步提高，表明臨床病理特點的加入可提高模型的預(yù)測能力。WANG 等[44]研究發(fā)現(xiàn)，與單一T2WI或DWI序列相比，二者聯(lián)合獲得的放射組學(xué)特征具有更高的AUC 值，即以多序列MRI 為基礎(chǔ)的影像組學(xué)能夠充分發(fā)揮其各自優(yōu)勢，更詳細、全面地反映腫瘤異質(zhì)性信息，為PLNM 提供較為準確的術(shù)前無創(chuàng)性評估。

YAN 等[45]發(fā)現(xiàn)與鱗狀上皮細胞癌抗原（sguamous cell carcinoma associated antigen, SCC-Ag）水平相結(jié)合的脂肪抑制（fat saturation, FS）T2WI 影像組學(xué)模型比單獨的SCC-Ag水平具有更高的預(yù)測效果。提示將宮頸癌血清學(xué)標志物如SCC-Ag、CA125、CA153、CA199、癌 胚 抗 原（carcinoma embryonic antigen, CEA）等以及反映潛在基因表達或突變狀態(tài)、潛在治療靶點的基因組表型加入到組學(xué)模型中，或許可提高預(yù)測性能。但目前此類研究尚少，其可行性及應(yīng)用價值需進一步探討。

近年來，“瘤周”概念逐漸受到關(guān)注，有學(xué)者將其界定為腫瘤周圍半徑2.5～5.0 mm（視像素大小而定）的區(qū)域[46-48]，并發(fā)現(xiàn)瘤周組織內(nèi)功能性淋巴管的生成活躍及淋巴流動異常與LNM密切相關(guān)。SHI等[49]在腫瘤邊界以1 mm 為間隔向周圍擴展，得到瘤周1、2、3、4、5 mm 范圍ROI，并得出基于對比增強T1WI 和T2WI 序列中宮頸癌腫瘤周圍半徑為1 mm 和3 mm 區(qū)域的影像組學(xué)特征具有最好的預(yù)測性能。ZHANG等[50]對T2WI 和DWI 瘤內(nèi)及瘤周（3 mm,5 mm,7 mm）組學(xué)特征進行了研究，發(fā)現(xiàn)以瘤周3 mm 內(nèi)組學(xué)特征的AUC值最高，隨著瘤周區(qū)域的增加，診斷效能并沒有依次提高，這提示瘤周范圍的擴大會因包含其他組織而導(dǎo)致不相關(guān)信息增加，影響預(yù)測的有效性?？傊?，除了瘤內(nèi)病灶特征外，合理范圍內(nèi)瘤周環(huán)境的評價也有一定意義。

影像組學(xué)在宮頸癌PLNM的術(shù)前預(yù)測中顯示出良好性能。然而目前仍面臨一些挑戰(zhàn)：首先，圖像采集中不同序列的掃描及成像參數(shù)的設(shè)定未統(tǒng)一規(guī)范；其次，特征提取、篩選、建模流程的設(shè)計需優(yōu)化，以有利于增加模型的可靠性及穩(wěn)健性；最后，需要建立共享數(shù)據(jù)庫用于大規(guī)模多中心的測試及驗證，以確保研究結(jié)果的魯棒性與可重復(fù)性[51]，進而提高其對宮頸癌PLNM進行無創(chuàng)性輔助診斷的應(yīng)用價值。

3.2 DL

DL 的概念來自于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研究，是指利用機器學(xué)習(xí)算法對多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中大量樣本數(shù)據(jù)的內(nèi)在規(guī)律進行學(xué)習(xí)[52]。相比于傳統(tǒng)方法，DL 可以高效地提取出圖像中的特征信息，并避免了人工勾畫ROI 的煩瑣及誤差，是臨床實踐中更易于使用的疾病無創(chuàng)評估工具。LIN 等[53]開發(fā)并評估了深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對DWI圖像中宮頸癌病灶進行全自動分割的性能，認為基于U-Net 的DL 可準確定位和分割宮頸癌病灶。LIU 等[54]收集了13 個中心1123 例宮頸癌患者的圖像數(shù)據(jù)，開發(fā)了基于DL 的列線圖，預(yù)測PLNM 轉(zhuǎn)移的AUC 值在訓(xùn)練集和驗證集分別為0.867 和0.807。表明DL 模型能夠在圖像中通過對PLNM 特征的自動學(xué)習(xí)，充分挖掘出PLNM的補充性信息，實現(xiàn)無創(chuàng)性輔助診斷。

DL 進一步克服了傳統(tǒng)影像組學(xué)手動勾畫因主觀性、經(jīng)驗缺乏導(dǎo)致的ROI 偏差以及耗時耗力問題，得到的放射學(xué)特征具有更高的再現(xiàn)性和魯棒性，為指導(dǎo)宮頸癌治療決策提供了自動化且可靠的術(shù)前PLNM無創(chuàng)評價工具。但其圖像分割勾畫的效果依賴于大量高質(zhì)量樣本集的訓(xùn)練，才能確保良好臨床應(yīng)用模型的建立[55]。

4 小結(jié)與展望

PLNM 是影響宮頸癌患者治療決策和生存預(yù)后的關(guān)鍵因素，其術(shù)前準確評估是臨床急需解決的難題。目前，常規(guī)MRI 對PLNM 的評價準確性仍顯不足；功能性MRI 技術(shù)可從多個維度對淋巴結(jié)及原發(fā)腫瘤的微環(huán)境變化、腫瘤侵襲性等進行更全面評價，提高了PLNM 的診斷準確性，但參數(shù)測量的可重復(fù)性、閾值的普適性等仍需大量研究進行驗證，多模態(tài)MRI 的聯(lián)合應(yīng)用以及不同序列功能參數(shù)間的相關(guān)性也值得進一步探討；基于MRI 的智能影像方法能夠高通量提取并分析圖像中反映病變異質(zhì)性的信息，具有廣闊的發(fā)展前景，圖像的自動標準分割、腫瘤三維ROI 勾畫及瘤周環(huán)境的評價、尋找最佳組合序列等可作為提高準確性的研究思路。在未來，掃描方式及成像參數(shù)的規(guī)范化、統(tǒng)一化和多中心、大樣本量研究的開展，對于探索更準確的PLNM 評價方法至關(guān)重要，有助于指導(dǎo)臨床早日實現(xiàn)宮頸癌的精準治療。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：康立清確定本研究的具體方向，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；徐曉倩起草和撰寫稿件，獲取、閱讀并分析本研究的相關(guān)參考文獻；劉鳳海獲取、閱讀并分析本研究的相關(guān)參考文獻，對稿件重要內(nèi)容進行了修改，獲得了滄州市重點研發(fā)計劃指導(dǎo)項目資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責(zé)，確保本研究的準確性和誠信。