徐坤，王俊，劉光耀，張靜*

0 前言

2 型糖尿病（type2 diabetes mellitus, T2DM）與多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的損傷有關(guān)。流行病學(xué)研究表明，與健康人群相比，T2DM 患者合并認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加1.2～1.5 倍，阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD）風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～3 倍。T2DM 影響大腦和認(rèn)知的確切機(jī)制是由多種因素介導(dǎo)的。血糖控制不佳是增加T2DM 患者腦組織結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生神經(jīng)退行性變的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[1]，然而目前少有研究探討血糖波動(dòng)導(dǎo)致這一結(jié)局的相關(guān)機(jī)制。研究顯示[2]，糖尿病和糖尿病前期的輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment,MCI）逆轉(zhuǎn)率分別為42.9%和55.6%，合適的血糖控制可以有效地促進(jìn)MCI到正常認(rèn)知的恢復(fù)。MRI作為一種非侵入性的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，是目前用于研究腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的最佳途徑之一，已廣泛應(yīng)用于研究神經(jīng)和精神疾病的發(fā)病機(jī)制。本文主要綜述了短期和長期血糖波動(dòng)對T2DM 患者認(rèn)知表現(xiàn)和多模態(tài)MRI特征的影響，為臨床了解T2DM合并認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及血糖波動(dòng)如何在其中發(fā)揮作用提供基礎(chǔ)。

1 血糖波動(dòng)的定義、分類及測量指標(biāo)

血糖波動(dòng)指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)[3]，臨床上也稱為血糖變異性（glycemic variability, GV），根據(jù)持續(xù)時(shí)間分為兩類：短期血糖波動(dòng)和長期血糖波動(dòng)。目前一般通過連續(xù)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring,CGM）測量的血糖波動(dòng)數(shù)據(jù)計(jì)算短期血糖波動(dòng)，通過就診或隨訪的多次空腹血糖（fasting glucose,FG）、糖化血紅蛋白（haemoglobin A1c, HbA1c）或餐后血糖數(shù)據(jù)測得的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation,SD）或方差系數(shù)（coefficient of variance, CV）值計(jì)算長期血糖波動(dòng)。其中具體分類一般規(guī)定如下：日內(nèi)血糖波動(dòng)，指每日內(nèi)血糖波動(dòng)范圍，通常臨床通過連續(xù)測量24～72 h 的血糖數(shù)據(jù)進(jìn)行評估[4-5]，主要使用連續(xù)24 h 測量的血糖平均值計(jì)算出的SD 和平均血糖偏移幅度（mean amplitude of glycemic excursions, MAGE）作為衡量指標(biāo)，MAGE 為當(dāng)血糖上升段和下降段都超過平均血糖的一個(gè)SD 的值時(shí)，葡萄糖增加或減少（從葡萄糖最低點(diǎn)到峰值，反之亦然）的算術(shù)平均值，多反映餐后血糖波動(dòng)水平；日間血糖波動(dòng)指一天與另一天血糖波動(dòng)間的區(qū)別，臨床建議連續(xù)測量3 天至1 個(gè)月血糖水平[6-7]，主要測量指標(biāo)是CV 和日內(nèi)血糖平均絕對差（absolute means of daily differences, MODD）[8]；長期血糖波動(dòng)一般通過計(jì)算HbA1c、空腹血糖或餐后血糖等指標(biāo)在一周內(nèi)、一月內(nèi)或一季度內(nèi)的SD或CV進(jìn)行測量[9-12]。隨著CGM等技術(shù)的應(yīng)用，未來將允許對GV進(jìn)行更嚴(yán)格的量化，進(jìn)一步確定GV、炎癥和腦功能之間的確切關(guān)系。

2 血糖波動(dòng)影響認(rèn)知功能及其機(jī)制的研究進(jìn)展

長期血糖波動(dòng)和短期血糖波動(dòng)均有研究證實(shí)其對認(rèn)知功能的影響。在一項(xiàng)超過16 000名老年T2DM患者的大型隊(duì)列中，前瞻性地跟蹤HbA1C 和FG 的長期變化水平，發(fā)現(xiàn)長期血糖波動(dòng)增加了患AD 的風(fēng)險(xiǎn)[13]。KIM等[14]的研究證實(shí)了長期血糖波動(dòng)與認(rèn)知功能減退的關(guān)系，并且主要表現(xiàn)在學(xué)習(xí)和記憶等方面。RAVONA-SPRINGER 等[15]研 究 老 年T2DM 患 者HbA1c 時(shí)間軌跡與認(rèn)知障礙的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，HbA1c 持續(xù)高水平但總體呈下降趨勢的T2DM 患者認(rèn)知表現(xiàn)明顯降低，特別是在整體認(rèn)知和語義分類方面。即使在沒有糖尿病的個(gè)體中，長期GV 也與老年受試者的記憶和語言流暢性測試表現(xiàn)較差有關(guān)[16]。年輕時(shí)期FG 變異性升高與中年時(shí)期信息處理速度、記憶力和語言流暢度較差相關(guān)[17]。RIZZO 等[18]研究發(fā)現(xiàn)MAGE 與簡易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination,MMSE）表現(xiàn)呈顯著相關(guān)性，ZHONG 等[19]發(fā)現(xiàn)MAGE、MODD與MMSE 評分負(fù)相關(guān)，短期血糖波動(dòng)可以加速T2DM 患者的認(rèn)知衰退。

越來越多的證據(jù)表明，血糖波動(dòng)是血管氧化應(yīng)激和炎癥增加的獨(dú)立驅(qū)動(dòng)因素，這可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損的根本機(jī)制。糖尿病血管?。▌?dòng)脈僵硬、動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙）和氧化應(yīng)激是T2DM 誘發(fā)腦損傷的重要潛在機(jī)制，可引起神經(jīng)炎癥、神經(jīng)變性和神經(jīng)元凋亡。特別是由于胰島素效率低下或缺乏引起的一氧化氮（Nitric Oxide, NO）降低引起的內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是T2DM中血管損傷的根本原因[20-21]。急性血糖波動(dòng)可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞慢性炎癥的持續(xù)激活、更嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和DNA 損傷[22]。在大腦內(nèi)皮細(xì)胞系的研究中，通過破壞經(jīng)內(nèi)皮電阻觀測到短暫的急性高血糖與內(nèi)皮屏障功能障礙相關(guān)[23]。對人類內(nèi)皮細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究表明，短暫性高血糖會(huì)引起氧化劑和炎癥基因的長期表觀遺傳變化，盡管后期恢復(fù)到正常血糖水平，但這些變化仍可能導(dǎo)致持續(xù)的細(xì)胞損傷[22,24]。p66Shc是實(shí)驗(yàn)性糖尿病線粒體氧化應(yīng)激和血管損傷的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，研究[25]觀察到MAGE 與p66Shc啟動(dòng)子的表觀遺傳特征密切相關(guān)，導(dǎo)致T2DM 患者氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯上調(diào)。T2DM 患者M(jìn)AGE與尿8-異前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）排泄率呈正相關(guān)，表明餐后急性血糖波動(dòng)可顯著觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)[24]。此外，OHARA 等[26]發(fā)現(xiàn)T2DM 患者經(jīng)過6 個(gè)月強(qiáng)化治療后，氧化應(yīng)激標(biāo)志物有所改善，血糖波動(dòng)有所減少。一項(xiàng)體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)雌性糖尿病Goto-Kakizaki（GK）大鼠血糖波動(dòng)比單獨(dú)的高血糖引起的神經(jīng)元凋亡明顯增多，此外GV-GK大鼠具有更高水平的炎癥標(biāo)志物，包括腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）和 白 細(xì) 胞 介 素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）[24]。在小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2 細(xì)胞系中，血糖波動(dòng)引起氧化應(yīng)激標(biāo)志物產(chǎn)生增加，繼而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和/或自噬以及小膠質(zhì)細(xì)胞極化轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y性M1表型[27]。研究發(fā)現(xiàn)T2DM認(rèn)知障礙的機(jī)制與AD 的發(fā)生機(jī)制存在重合，如Aβ 和tau 蛋白的異常；在波動(dòng)性高血糖的大鼠模型中觀察到學(xué)習(xí)和記憶力的衰退，其機(jī)制可能是GV 抑制了Akt/GSK-3β 在海馬體中高磷酸化Tau 蛋白的途徑，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙[28]。

上述研究表明，血糖波動(dòng)可以通過氧化應(yīng)激、炎癥導(dǎo)致血管壁的損傷或引起Aβ 和tau 蛋白的異常，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能的改變，其主要影響領(lǐng)域包括學(xué)習(xí)、記憶以及語言流暢度、執(zhí)行功能等。

3 短期血糖波動(dòng)與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的MRI 研究進(jìn)展

3.1 MAGE

靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state functional MRI, rs-fMRI）可通過測量靜息態(tài)血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent,BOLD）信號的自發(fā)低頻波動(dòng)反映神經(jīng)元的連貫活動(dòng)，并且這些波動(dòng)能夠產(chǎn)生一系列結(jié)構(gòu)化的功能網(wǎng)絡(luò)。度中心性（degree centrality, DC）用于測量大腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的直接連接數(shù)量，在大腦功能連接矩陣中量化每個(gè)節(jié)點(diǎn)與大腦其余部分之間的連接強(qiáng)度，從而描述給定節(jié)點(diǎn)對整個(gè)大腦的影響程度和跨功能區(qū)域整合信息的能力。XIA 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，血糖穩(wěn)定的T2DM 患者DC 下降有限，而血糖波動(dòng)的T2DM 患者DC 廣泛下降以及語言和執(zhí)行功能出現(xiàn)損傷，DC 降低主要位于默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）的左內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medial prefrontal cortex, mPFC），為執(zhí)行功能的關(guān)鍵區(qū)域。WANG 等[30]研究發(fā)現(xiàn)MAGE 與右內(nèi)側(cè)前額丘腦（medial prefrontal thalamus, mPFtha）和雙側(cè)后扣帶回皮層（post cingulate cortex, PCC）以及左側(cè)枕葉丘腦（occipital thalamus, Otha）和左前內(nèi)側(cè)顳葉皮層（anterior medial temporal cortex,aMTC）之間的靜息態(tài)功能連接、認(rèn)知表現(xiàn)呈顯著負(fù)相關(guān)。綜合上述研究發(fā)現(xiàn)，隨著MAGE水平的升高，丘腦與DMN 間的功能連接減低，認(rèn)知表現(xiàn)隨之變差，提示T2DM 患者的血糖波動(dòng)早期可以破壞丘腦與高級中樞間的功能連接，并由此影響認(rèn)知功能，由于DMN 的高度連接性和代謝活性，DMN 的中央樞紐區(qū)域可能優(yōu)先受到血糖波動(dòng)的影響[31]，然而，這一發(fā)現(xiàn)需要更多的基礎(chǔ)研究進(jìn)行論證。

3.2 多時(shí)間尺度GV

葡萄糖變異性與幾種晝夜節(jié)律有關(guān)，例如胰島素和皮質(zhì)醇分泌[32-33]、睡眠周期的自主控制和夜間血壓降低[34]、進(jìn)餐以及睡眠/覺醒周期[35]。CUI 等[36]通過72 h CGM 數(shù)據(jù)測量多時(shí)間尺度血糖變異性（multi-scale GV），比較不同血糖波動(dòng)周期（glycemic variability cycle, GVC）對T2DM患者和健康對照組間腦體積和認(rèn)知表現(xiàn)的影響。Multi-Scale GV 以五種不同的頻率（GVC 1～5，周期0.5～12 h）計(jì)算血糖波動(dòng)水平，分別與相關(guān)生物節(jié)律對應(yīng)。結(jié)果顯示T2DM 患者全天中GVC 3～5周期（2～12 h）中的血糖波動(dòng)大于健康對照組。高頻率周期（GVC 1～3，0.5～2.0 h）中血糖波動(dòng)較大的所有受試者邊緣系統(tǒng)和顳頂葉（例如扣帶回、島葉、海馬）的灰質(zhì)體積減小，并且表現(xiàn)出較差的認(rèn)知能力。在T2DM 患者中，GVC 2～3 周期內(nèi)血糖波動(dòng)程度與學(xué)習(xí)和記憶評分呈明顯負(fù)相關(guān)。GVC 5周期的大幅度血糖波動(dòng)與T2DM 持續(xù)時(shí)間和抑郁癥正相關(guān)。HUANG 等[37]將糖尿病小鼠置于晝夜節(jié)律紊亂環(huán)境下，觀察到小鼠表現(xiàn)出認(rèn)知能力下降和tau蛋白的高磷酸化增加，表明晝夜節(jié)律紊亂可以促進(jìn)T2DM 患者AD 的進(jìn)展。因此可以推測，血糖波動(dòng)可以通過影響生物節(jié)律從而改變大腦結(jié)構(gòu)，并最終導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，未來的研究可以進(jìn)一步探討血糖波動(dòng)、生物節(jié)律、大腦結(jié)構(gòu)和功能改變以及認(rèn)知功能四者之間的關(guān)系，為了解T2DM合并認(rèn)知功能障礙的機(jī)制提供理論基礎(chǔ)。

綜上所述，短期血糖波動(dòng)所影響的腦區(qū)主要位于DMN（包括后扣帶回皮質(zhì)、楔前葉、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、雙側(cè)頂顳葉皮質(zhì)等）、邊緣系統(tǒng)以及丘腦，與學(xué)習(xí)、記憶、執(zhí)行和語言流暢度等認(rèn)知功能相關(guān)，甚至可以增加T2DM患者的情緒負(fù)擔(dān)導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。這些功能與T2DM 患者的自我管理水平息息相關(guān)，不予以重視將會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能減退和糖尿病病情加重的惡性循環(huán)。目前MRI 對于血糖波動(dòng)與T2DM 認(rèn)知功能相關(guān)性的研究仍局限于腦結(jié)構(gòu)和功能成像，一些高級序列如動(dòng)脈自旋標(biāo)記、磁敏感定量成像、酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移及波譜成像等方面目前尚未有具體研究，以及一些功能MRI指標(biāo)如低頻幅度、區(qū)域均質(zhì)性等也沒有相關(guān)研究，血糖波動(dòng)如何影響腦結(jié)構(gòu)和功能從而造成腦損傷的機(jī)制仍沒有得到詳細(xì)闡明，未來將需要大量的前瞻性和隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 長期血糖波動(dòng)與認(rèn)知功能障礙的磁共振研究進(jìn)展

4.1 空腹血糖變異性

XIONG 等[38]25 年隨訪543 名青年的FG 水平來研究青年時(shí)期的空腹血糖波動(dòng)對中年海馬體體積的影響。結(jié)果顯示年輕時(shí)期較高的FG變異性與中年時(shí)期海馬完整性和體積的減少獨(dú)立相關(guān)。此外，早期較高 的SDFG、CVFG、實(shí) 際 平 均 變 異 性（average real variability, ARVFG）與中年白質(zhì)體積減小和腦萎縮相關(guān)。青壯年的FG變異性與中年的認(rèn)知功能減退相關(guān)，因此，長期FG變異性可能通過改變海馬和白質(zhì)的結(jié)構(gòu)從而介導(dǎo)認(rèn)知功能的減退。

4.2 Hb1Ac變異性

MINAMI 等[39]5 年隨訪研究發(fā)現(xiàn)HbA1c-CV 與T2DM患者認(rèn)知功能下降相關(guān)。神經(jīng)影像學(xué)研究T2DM患者認(rèn)知障礙的神經(jīng)相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity, WMH）可能是認(rèn)知變化的基礎(chǔ)[40]，WMH 被認(rèn)為可能反映了缺血性損傷、皮質(zhì)和皮質(zhì)下萎縮等病變。與HbA1c值升高相比，HbA1c的變異性與認(rèn)知能力下降相關(guān)更顯著[41]。OGAMA 等[42]發(fā)現(xiàn)長期血糖波動(dòng)與額葉的WMH正相關(guān)，并與腦萎縮和認(rèn)知能力降低相關(guān)。LIVNY 等[43]發(fā)現(xiàn)T2DM 患者HbA1c-SD水平與APOEε4 等位基因攜帶者較高的WMH 負(fù)荷正相關(guān)，表明長期血糖波動(dòng)更易引起攜帶APOE4 基因的T2DM 患者的白質(zhì)高信號，導(dǎo)致腦損傷。APOEε4 等位基因是認(rèn)知能力下降和癡呆的主要危險(xiǎn)因素[44]，因此，Hb1Ac變異性可能通過白質(zhì)高信號加速T2DM患者從輕度認(rèn)知障礙向癡呆發(fā)展的進(jìn)程。

4.3 餐后血糖變異性

最近，糖化白蛋白（glycated albumin, GA）作為餐后血糖波動(dòng)的替代血糖測量方法引起了臨床關(guān)注[45]。白蛋白的糖化速度快于血紅蛋白[46]，因此GA水平的上升速度快于HbA1c水平，對血漿葡萄糖水平的快速升高更敏感[47]。臨床研究表明，GA∶HbA1c比值與血糖波動(dòng)密切相關(guān)[48]。TAMURA 等[49]發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與WMH體積增加獨(dú)立相關(guān)，并可能導(dǎo)致老年T2DM患者認(rèn)知下降。OHARA 等[50]發(fā)現(xiàn)腦總體積（total brain volume, TBV）/顱 內(nèi) 容 積（intracranial volume,ICV）和海馬體積（hippocampus volume, HV）/ICV 平均值隨著血清GA 水平和GA∶HbA1c 比值水平的升高而顯著下降。因此，GA∶HbA1c 可以改變海馬和腦總體積并進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降，然而，該指標(biāo)能否用于日常評估血糖波動(dòng)需要前瞻性研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

長期血糖波動(dòng)與WMH范圍、海馬萎縮和腦體積減小以及認(rèn)知減退呈正相關(guān)，其中機(jī)制尚無完善的解釋，由于T2DM患者長期血糖的測量受到年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI)、季節(jié)性調(diào)節(jié)、飲食攝入和運(yùn)動(dòng)量等多因素的影響，因此，長期血糖波動(dòng)數(shù)據(jù)的采集因受限于技術(shù)水平在臨床上難以實(shí)踐[8]，故而尋找更準(zhǔn)確的長期血糖波動(dòng)指標(biāo)成為必要。血糖管理指標(biāo)（glucose management indicators,GMI）能夠根據(jù)CGM 測量的平均葡萄糖估算HbA1c，其中葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range, TIR）已被證明與HbA1c 呈負(fù)線性關(guān)系，能夠通過短期CGM血糖平均值估算出HbA1c，被認(rèn)為是評估長期血糖控制的替代指標(biāo)，目前研究發(fā)現(xiàn)低于目標(biāo)范圍（血糖＜3.9 mmol/L）時(shí)間（time below range, TBR）和高于目標(biāo)范圍（血糖＞13.9 mmol/L）時(shí)間（time above range, TAR）越高，認(rèn)知功能（記憶力、視覺空間能力和執(zhí)行功能）越差[51]。然而，該發(fā)現(xiàn)仍缺乏影像學(xué)證據(jù)，此外，TIR 估算HbA1c 的準(zhǔn)確性仍存在爭議，需要更多研究加以證實(shí)。

5 總結(jié)與展望

短期和長期血糖波動(dòng)能夠通過影響腦結(jié)構(gòu)和功能從而導(dǎo)致T2DM患者發(fā)生認(rèn)知障礙的概率增加，當(dāng)前研究僅限于腦結(jié)構(gòu)和功能，仍然過于片面化，隨著更先進(jìn)的成像序列的出現(xiàn)，如任務(wù)態(tài)fMRI針對性了解血糖波動(dòng)對大腦某一項(xiàng)具體功能的影響，以及磁共振波譜成像通過測量大腦代謝物的改變進(jìn)而了解血糖波動(dòng)如何影響大腦代謝并導(dǎo)致認(rèn)知功能的改變，未來將為多模態(tài)化地探討血糖波動(dòng)、MRI 與認(rèn)知功能三者間關(guān)系，此外，目前仍有許多未經(jīng)驗(yàn)證的血糖波動(dòng)指標(biāo)，如MODD、TIR等，等待更詳細(xì)地闡述其所反映血糖波動(dòng)的具體方面以及相互關(guān)系，實(shí)現(xiàn)血糖管理的進(jìn)一步優(yōu)化升級，早期干預(yù)T2DM患者的一系列并發(fā)癥，創(chuàng)建更有效的T2DM個(gè)體化防治措施，彌補(bǔ)患者的自我管理缺陷，提高患者生活質(zhì)量和改善生存率。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張靜設(shè)計(jì)本研究的方案，對稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了國家自然科學(xué)基金、甘肅省科技計(jì)劃項(xiàng)目和甘肅省健康產(chǎn)業(yè)科學(xué)研究項(xiàng)目的基金資助；徐坤起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；王俊、劉光耀獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。