冉海峰，張體江

0 前言

人腦是維持基本生理活動和調(diào)節(jié)高級認知功能的核心器官，擁有極度活躍的代謝[1]。維持高代謝需要足夠的腦血流量（cerebral blood flow, CBF），神經(jīng)元活動改變時，可直接或間接調(diào)節(jié)相應區(qū)域腦血流動力學改變，為神經(jīng)電生理的快速響應提供保障，這種調(diào)節(jié)CBF 以滿足神經(jīng)活動的機制被稱為神經(jīng)血管耦合（neurovascular coupling, NVC）[2-3]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括感染性疾病、脫髓鞘疾病、癲癇及神經(jīng)退行性病變等，近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率逐年上升，給患者及家人帶來了沉重的負擔，而大部分疾病的病理生理機制未明、臨床表現(xiàn)多樣，早期診斷和干預面臨巨大挑戰(zhàn)。功能MRI（function MRI,fMRI）能夠無創(chuàng)研究疾病狀態(tài)腦功能變化，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究提供了有利條件。NVC 失耦合是多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病重要的病理生理機制之一，利用fMRI 無創(chuàng)研究疾病狀態(tài)NVC 改變，有助于理解疾病病理生理機制、找到關鍵診斷指標，對于疾病的早診早治及預后改善有著極大的作用。本文通過綜述fMRI 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中NVC 的研究進展，以期為未來的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究提供新的視窗。

1 NVC結構基礎及功能

NVC的結構基礎是神經(jīng)血管單元（neurovascular unit, NVU），主要由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞、周細胞、腦微血管等組成的一個整體，調(diào)節(jié)神經(jīng)活動與血流供應平衡的關鍵樞紐[4]。神經(jīng)元被稱為NVC 的始動因素，具體而言即興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸到達突觸前膜引起突觸后膜N-甲基-D-天冬氨酸受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體激活，鈣離子內(nèi)流增加，激活胞內(nèi)鈣離子依賴酶（一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶-2），釋放一氧化氮和前列環(huán)素，使小血管擴張，血流量增加[2-4]。星形膠質(zhì)細胞承擔著將神經(jīng)元活動信號傳輸?shù)骄植棵}管系統(tǒng)的任務，它們與突觸和局部微血管密切相關，將神經(jīng)活動與微血管功能緊密聯(lián)系起來，谷氨酸作用于星形膠質(zhì)細胞上的受體引起細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，激活磷脂酶A2 釋放花生四烯酸，分別通過環(huán)氧合酶和細胞色素p450 酶途徑產(chǎn)生前列腺素E2 和環(huán)氧二十碳三烯酸，引起小動脈擴張[5]，另一種可能機制是星形膠質(zhì)細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加，激活大電導鈣激活鉀通道，引起鉀離子釋放和血管平滑肌舒張[3]。內(nèi)皮細胞在神經(jīng)血管信號的逆行傳遞中發(fā)揮重要作用，在血管網(wǎng)絡中，下游和上游血管必須協(xié)調(diào)擴張，以增加流量，同時要避免相鄰區(qū)域分支血管分流，保證神經(jīng)元活動區(qū)域氧和血糖供應[3]，內(nèi)皮細胞對于神經(jīng)活動產(chǎn)生的鉀離子濃度變化極其敏感，研究發(fā)現(xiàn)鉀離子會引起內(nèi)皮細胞產(chǎn)生強烈的超極化，并將這種信號逆行傳播至穿支小動脈，引起血管平滑肌松弛，擴張血管增加血流量，這種鉀離子濃度的變化并未引起毛細血管擴張，說明神經(jīng)活動產(chǎn)生的毛細血管流量增加不是由于對局部毛細血管直徑的影響，而是與內(nèi)皮細胞對神經(jīng)活動信號的逆行傳遞有關[6]。平滑肌細胞和周細胞作為血管運動的效應器參與NVC 的實現(xiàn)，神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞及內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的信號到達平滑肌和周細胞后，由其誘導血管舒張，降低血管阻力，增加血流量；平滑肌能夠?qū)ι嫌魏拖掠蔚母鞣N信號做出舒張或收縮的反應，調(diào)節(jié)血流量，其內(nèi)在的肌源性反應可以適應血壓調(diào)節(jié)血管張力，對維持NVC的穩(wěn)定起著重要作用，周細胞在血腦屏障構建中發(fā)揮了重要作用，也有研究認為其在毛細血管中參與了血管直徑的調(diào)節(jié)，參與NVC 的實現(xiàn)[7]。目前，NVC 機制研究尚不完全明確，但最近的研究表明，NVC 涉及神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞及周細胞之間的信息傳遞[8]，NVU 任何組成部分的損傷都會引起NVC 的改變。盡管目前一般認為NVC 的功能是大腦通過增加血流量，滿足神經(jīng)元的代謝需求，也有一部分學者認為NVC還存在其他潛在功能，如為神經(jīng)遞質(zhì)合成提供氧氣、調(diào)節(jié)腦溫度、向神經(jīng)元發(fā)送信號、穩(wěn)定和優(yōu)化腦血管結構等，這些潛在功能還有待進一步研究[9]。

2 fMRI基本原理

2.1 基于血氧水平依賴靜息態(tài)fMRI基本原理及主要指標

NVC 機制是血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）fMRI 的生理基礎[10]，局部神經(jīng)活動增加，代謝率增加，腦血流量顯著增加，氧合血紅蛋白/去氧血紅蛋白比值的變化造成局部磁化率不均勻，最后依靠這種相應腦區(qū)信號強度變化而成像。靜息態(tài)fMRI可以將腦組織因代謝產(chǎn)生的血紅蛋白濃度變化以BOLD信號波動的形式間接反映腦區(qū)功能激活[11-12]，這些信號同時發(fā)生在大腦的不同區(qū)域，因其不需要受試者執(zhí)行特定的任務，被廣泛應用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦功能活動研究[癲癇、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）、帕金森?。≒arkinson's disease, PD）等]。靜息態(tài)fMRI 主要指標包括：低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、分數(shù)低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation, fALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、功能連接（functional connectivity, FC）、度中心性（degree centrality, DC）等，這些指標可反映大腦在疾病狀態(tài)下神經(jīng)元活動的改變。

2.2 動脈自旋標記的基本原理

動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）技術是利用動脈血中的氫質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑，通過射頻脈沖和梯度磁場使頸動脈血中的氫質(zhì)子磁化矢量發(fā)生反轉(zhuǎn)對其進行磁性標記,經(jīng)過一段時間的延遲，標記質(zhì)子與組織內(nèi)質(zhì)子進行交換，引起組織磁化率的變化，被標記的血液流入腦組織，此時采集腦組織區(qū)域影像得到標記像，隨后在同一層面成像參數(shù)相同的情況下采集未標記腦組織區(qū)域影像作為標準圖像，標記像與標準圖像進行剪影消除實質(zhì)組織的靜態(tài)信號得到腦灌注信息，可用于獲取CBF參數(shù)圖定量分析和評價CBF[13-14]，反映腦組織血液灌注情況。

3 基于fMRI的NVC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究

隨著功能影像技術的快速發(fā)展，LIANG 等[15]首次結合ASL 與BOLD 揭示了正常人大腦中的NVC 及其與工作記憶任務的相關性，該研究基于48 名健康被試的BOLD和ASL數(shù)據(jù)，ASL表征腦血流灌注，BOLD表征神經(jīng)元活動，兩者跨體素相關的值代表全腦灰質(zhì)內(nèi)NVC，而兩者的比值代表區(qū)域NVC，結果顯示，神經(jīng)元活動與腦血流灌注具有顯著跨體素相關性。此外，當工作記憶任務負荷加重時，神經(jīng)元活動與腦血流灌注的相關性更強，為無創(chuàng)研究疾病狀態(tài)下NVC的改變及其臨床意義提供了基礎。多項基于fMRI的研究已經(jīng)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在神經(jīng)元活動和腦血流灌注的改變，但這些基于單模態(tài)的研究并不能全面、敏感地反映NVC在疾病狀態(tài)下的改變，因此，利用多模態(tài)fMRI 研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病NVC 變化對理解疾病的潛在病理生理機制具有一定意義。

3.1 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）是一組自身免疫介導的主要導致視神經(jīng)和/或脊髓脫髓鞘和軸索損傷為特征的炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，血清水通道蛋白4 免疫球蛋白G 抗體（aquaporin-4 immunoglobulin G autoantibodies, AQP4-IgG）存在是其主要致病因素，也是鑒別NMOSD 與多發(fā)性硬化的主要指標[16]。NMOSD 的人群發(fā)病率為0.0003%～0.0040%，亞洲人群發(fā)病率相對稍高[17]。最初認為NMOSD是僅局限于視神經(jīng)和脊髓的脫髓鞘疾病,近來的研究表明NMOSD是一種自身免疫性疾病，主要針對星形膠質(zhì)細胞AQP-4，血清AQP4-IgG 一旦進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，首先導致星形膠質(zhì)細胞損傷，然后是粒細胞浸潤、少突膠質(zhì)細胞死亡、神經(jīng)元細胞死亡[16]，導致NVC 異常。SAVOLDI 等[18]使用FC 分析發(fā)現(xiàn)NMOSD 患者顯示的異常神經(jīng)元活動主要涉及與認知功能相關的默認網(wǎng)絡和突顯網(wǎng)絡，提示這些區(qū)域的異常神經(jīng)活動可能是NMOSD 認知功能減退的潛在病理機制。ZHANG等[19]基于ASL分析發(fā)現(xiàn)NMOSD 患者多個腦區(qū)存在CBF 改變，且變化程度更大的CBF 與更嚴重的殘疾評分相關，提示CBF 變化可能是NMOSD疾病進展的一種生物標記物。GUO等[20]等結合CBF 與ReHo 探索NMOSD 患者NVC 變化，結果顯示，NMOSD 患者全腦NVC 降低，且在頂葉、扣帶回等涉及認知功能的腦區(qū)發(fā)現(xiàn)了區(qū)域NVC失耦合，研究還發(fā)現(xiàn)區(qū)域NVC 異常降低和增加都與NMOSD 患者更嚴重的殘疾評分和認知能力下降有關。

聯(lián)合BOLD、ASL 的腦影像研究無創(chuàng)揭示了NMOSD患者與神經(jīng)元活動變化及腦血流灌注異常有關的NVC 變化，以灌注和神經(jīng)元活動減少為基礎的早期認知改變可能代表了NMOSD 對血管和神經(jīng)元系統(tǒng)的早期有害影響，表明多模態(tài)NVC分析相較于單模態(tài)分析能夠更早更敏感地揭示疾病的臨床變化，NVC 的神經(jīng)影像學研究在病變檢出、疾病嚴重程度評估等方面可能更具有臨床應用價值，也為評估NMOSD患者的臨床殘疾和認知障礙提供了潛在的影像標志物。

3.2 PD

PD 是一種與年齡相關的復雜神經(jīng)退行性疾病，臨床特征包括運動癥狀（如：靜止性震顫、運動遲緩）和非運動癥狀（如：認知功能缺陷），這些臨床癥狀給患者生活造成極大困擾，嚴重降低患者生活質(zhì)量[21-22]，每年新發(fā)病例在5/10 萬至35/10 萬之間，在65 歲以上人群和85 歲以上人群中的患病率分別約3%和5%，其發(fā)病率隨年齡的增長而增加[23-25]；神經(jīng)病理學研究表明PD 最常累及黑質(zhì)紋狀體通路，造成黑質(zhì)神經(jīng)元丟失，從而引起紋狀體多巴胺缺乏以及神經(jīng)元內(nèi)α-突觸核蛋白積累，并進一步影響皮層功能，但PD 的具體病因仍然未知[26]?；A研究證實，神經(jīng)元的丟失和神經(jīng)元內(nèi)α-突觸核蛋白積累及清除障礙導致NVU 結構紊亂，并且PD 患者存在腦微血管結構變化，造成大腦區(qū)域CBF 灌注不足，進而導致NVC 失耦合[26-27]；神經(jīng)影像學研究方面，基于fMRI 的薈萃分析發(fā)現(xiàn)PD患者小腦區(qū)域神經(jīng)元異?；顒优c運動癥狀具有相關性[28]，說明小腦神經(jīng)元活動變化可能是對基底神經(jīng)節(jié)功能障礙的一種代償，對于改善PD 患者運動癥狀的可能發(fā)揮關鍵作用?；贏SL 的研究發(fā)現(xiàn)PD患者楔前葉、后扣帶回皮層的異常CBF能夠用于區(qū)分PD 與正常對照[29]，這提示PD 的異常灌注模式可能是一種新的影像生物標志物。SHANG等[30]結合CBF與ReHo分析發(fā)現(xiàn)PD患者全腦NVC顯著降低，區(qū)域NVC異常主要涉及運動、認知控制的腦區(qū)，與疾病嚴重程度、認知功能減退相關，表明NVC 失耦合可能是造成PD 疾病進展的一個重要因素，為PD 的病理機制研究提供了有力支撐。SHANG 等[31]發(fā)現(xiàn)CBF/ReHo 相較于CBF、ReHo 具有更好的區(qū)分能力，說明基于NVC 的fMRI 研究敏感性和特異性方面更具優(yōu)勢，能夠更加有效地利用fMRI 的信息，更好地反映PD 患者腦功能的改變。此外，LI 等[32]對康復治療前后PD 患者的研究發(fā)現(xiàn)，治療后全腦NVC 降低，右側(cè)額上回區(qū)域NVC降低與運動功能改善相關，提示區(qū)域NVC改變的腦區(qū)可能是PD 治療的潛在靶點，也說明康復治療在改善PD患者臨床癥狀、延緩病情進展中發(fā)揮了重要作用。

基于BOLD、ASL 以及二者聯(lián)合利用均能發(fā)現(xiàn)PD患者腦功能的異常變化，這些異常變化可能是其運動功能障礙、認知功能減退的一種客觀影像標志物，與單獨使用BOLD、ASL 的研究相比，基于二者聯(lián)合的NVC研究能夠為PD的早期診斷、預后評估提供更全面的信息。未來仍需加強病因機制探索、fMRI 多模態(tài)整合研究，以更好地理解疾病機制，提高早期診斷的準確性，并為臨床治療提供更多依據(jù)。

3.3 AD

AD 是一種以進行性認知能力下降和記憶障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其神經(jīng)病理學特征包括由過度磷酸化tau 蛋白組成的細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結，以及由淀粉樣蛋白-β（Aβ）形成的細胞外淀粉樣斑塊[33]。基礎研究發(fā)現(xiàn)NVC 失耦合在AD 中非常普遍，但是其具體病理生理機制仍有待進一步探索，可能與Aβ 的積聚和血腦屏障破壞有關[34-35]。神經(jīng)影像學研究為AD的診斷和治療提供了寶貴的影像生物標記物，基于BOLD-fMRI 的FC 分析發(fā)現(xiàn)AD 與大腦活動和網(wǎng)絡的中斷有關，參與記憶鞏固任務的默認網(wǎng)絡中的后扣帶皮層/楔前葉為主要受累及的腦區(qū)[36-37]，這可能為AD 患者早期診斷、早期干預并改善AD臨床癥狀提供關鍵依據(jù)。此外，基于ASL的研究發(fā)現(xiàn)AD患者的后扣帶回、楔前葉、額葉和眶額皮質(zhì)以及海馬等腦區(qū)存在顯著的低灌注與認知障礙與疾病進展有關[38]，提示腦灌注異常可能是AD 疾病進展的潛在相關風險因素，探索灌注異常背后的相關機制可能提高對AD 疾病進展的理解。LI 等[39]聯(lián)合BOLD 與ASL 對不同疾病階段AD（Aβ 陰性、Aβ 陽性）的NVC 分析發(fā)現(xiàn)Aβ 陽性AD 患者左內(nèi)側(cè)顳回、顳下回的區(qū)域NVC 顯著減低，且與認知功能、AD 病理負擔之間存在相關性，提示AD 的病理進展可能是NVC 失耦合的潛在機制。

研究提示AD患者默認網(wǎng)絡功能活動改變可能是其認知功能減退的關鍵因素，可能為AD 的早期干預提供一定的依據(jù)；NVC 的變化與病理進展相關，提示AD 病理進展可能對NVU 的結構/功能造成了損傷，后續(xù)的研究需要進一步探索基于fMRI 的NVC 失耦合與Aβ 積聚、血腦屏障功能破壞等AD 病理機制的關聯(lián)，為疾病機制提供新的理解，并為AD 的早期診斷及干預提供可靠的神經(jīng)影像依據(jù)。

3.4 癲癇

癲癇是腦內(nèi)異常過度或同步的神經(jīng)元活動導致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為特征的一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[40-41]。癲癇的發(fā)病率呈雙峰分布，兒童和老年人發(fā)病率較高，癲癇的長期發(fā)作對腦的正常結構、功能均有嚴重影響，影響癲癇患者的生活及社會交往，且癲癇發(fā)病年齡越小、癥狀控制越差的患者預后更差。然而，對于癲癇的神經(jīng)病理機制仍然不清楚，基礎研究證實癲癇反復發(fā)作能夠破壞NVU 完整性，損害NVC 功能[42-43]，導致腦血流灌注與神經(jīng)元活動失耦合，而NVC失耦合又會導致癲癇發(fā)作閾值減低，使癲癇發(fā)作頻率增加，這可能是癲癇耐藥的機制之一[44-45]。既往研究證實癲癇患者癲癇發(fā)作后灌注不足腦區(qū)與可能的致癇灶位置一致，而常規(guī)磁共振檢查并未發(fā)現(xiàn)異常[46]，表明CBF 對于致癇灶的檢出可能更敏感。對顳葉癲癇的FC研究顯示涉及語言和認知功能的腦區(qū)存在FC 異常[47]，提示這些腦區(qū)的異常神經(jīng)元活動可能是顳葉癲癇認知功能改變的潛在原因。本研究團隊前期聯(lián)合ASL、靜息態(tài)fMRI研究特發(fā)性全面性癲癇NVC變化[48]，發(fā)現(xiàn)特發(fā)性全面性癲癇患兒全腦NVC相較于正常對照明顯降低，區(qū)域NVC 失耦合的腦區(qū)主要涉及認知和執(zhí)行控制功能的腦區(qū)，其中右內(nèi)側(cè)額回的區(qū)域NVC異常與癲癇患者操作智商呈負相關，而右側(cè)內(nèi)側(cè)額回在單模態(tài)分析中均未表現(xiàn)出異常，單模態(tài)分析異常腦區(qū)則在NVC研究中得到很好的復現(xiàn)。表明相比于單模態(tài)的BOLD、ASL研究，基于NVC研究能更敏感更全面檢測癲癇發(fā)作的神經(jīng)元活動和CBF 變化，區(qū)域NVC 失耦合可能是癲癇患兒認知功能改變的潛在相關因素。

基于BOLD、ASL 的癲癇NVC 研究能發(fā)現(xiàn)單模態(tài)研究無法檢測的早期改變，有效促進了癲癇病理生理機制的理解，而目前關于癲癇NVC 的fMRI 研究還很少，未來可以在進行更大樣本、更多癲癇亞型多中心研究的同時，加強多模態(tài)融合研究，以獲得更可靠的影像標志物，驗證其在不同亞型患者中的適用性，為個體化治療提供更多依據(jù)。

4 總結與展望

綜上所述，雖然基于fMRI 的NVC 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究應用不多，但其在NMOSD、PD、AD以及癲癇等疾病的研究表明，NVC 研究能更早更敏感無創(chuàng)性揭示腦功能異常及其與認知功能相關性。NVC 與各種疾病的病因、發(fā)病機制之間的相互關系需要更深入地探索，未來基于fMRI 的NVC 研究應注重機制探究、多模態(tài)整合、縱向研究以及個體化研究，以深入了解NVC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，為疾病的早診早治及預后評估提供新的思路和理論依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：張體江設計本綜述的方案，對稿件重要的智力內(nèi)容進行了修改，獲得了國家自然科學基金、貴州省高等學校智能醫(yī)學影像工程研究中心項目的基金資助；冉海峰起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本綜述的文獻；全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表，都同意對本綜述的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。