歐陽胤飛,彭琲,黃金麗,黃家珠,鄧德茂*
帕金森?。≒arkinson's disease, PD)是世界第二大神經(jīng)退行性疾病,目前已經(jīng)成為患病率、致殘率和死亡率增長最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。黑質(zhì)致密部(substantia nigra pars compacta, SNc)多巴胺能神經(jīng)元喪失是其突出特征,會導(dǎo)致復(fù)雜且進展緩慢的多系統(tǒng)神經(jīng)退變,目前尚無治愈的方法。PD 患者臨床癥狀和疾病進展具有很大個體差異,會在選擇治療方案時對醫(yī)患造成困擾,對患者的生活質(zhì)量造成深遠的負面影響[2]。
PD 的治療方式目前仍以藥物治療為主,神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是藥物治療的輔助手段,常用于病情難以用藥物治療或患者對藥物反應(yīng)不佳時。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)依據(jù)是否需要手術(shù)植入分為侵入性和非侵入性,是指通過磁、電、光、超聲等手段調(diào)節(jié)中樞、外周或自主神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)信號,對局部功能失調(diào)的神經(jīng)回路具有高度選擇性和特異性[3]。其中侵入性神經(jīng)調(diào)控目前在PD 應(yīng)用較多,主要指深部腦刺激(deep brain stimulation, DBS),但手術(shù)植入存在出血和感染等風(fēng)險,同時會加重PD非運動癥狀[4]。非侵入性神經(jīng)調(diào)控(non-invasive neuromodulation, NINM)與之相比具有安全無創(chuàng)、簡便易行、成本低廉等優(yōu)點,患者容易接受,便于臨床大范圍推廣,甚至部分技術(shù)已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)居家應(yīng)用,對早期患者意義重大,極具應(yīng)用潛力。
近年來國內(nèi)外NINM治療PD不同癥狀的報道逐漸增多,但其潛在神經(jīng)調(diào)節(jié)機制仍不明確。MRI技術(shù)可以從構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)表征模式的血氧水平依賴功能MRI(blood oxygenation level dependant-functional MRI, BOLD-fMRI)及動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)技術(shù)、構(gòu)建大腦中樞結(jié)構(gòu)表征模式的腦3D 結(jié)構(gòu)像(3D-T1WI)和彌散成像如彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)及彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技術(shù)、構(gòu)建腦代謝表征模式的磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy, MRS)技術(shù)等不同方面間接反映NINM對PD 患者大腦的影響。在眾多MRI 技術(shù)中,最常用于評估NINM 治療PD 療效的是BOLD-fMRI。BOLD-fMRI 是腦功能成像中最重要的方法之一,其可在活體靜息態(tài)下探測腦活動和代謝,通過檢測腦神經(jīng)耗氧情況來間接反映大腦皮層和不同核團之間的功能改變[5]。對BOLD-fMRI信號的特定頻率范圍進行分析,不同的分析方法可以解析出不同的大腦功能活動模式。對于整個大腦中相距較遠區(qū)域之間的功能活動可以分離出一些所謂的網(wǎng)絡(luò),比如默認網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)等,常見的分析方法有感興趣區(qū)(region of interest, ROI)、獨 立 成 分 分 析(independent component analysis, ICA)、分級群聚(hierarchical clustering, HC)。另外還有一些局部腦區(qū)的功能分析方法,包括局部一致性(regional homogeneity, ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)等。
因此,本文檢索并綜述了近年來NINM 治療PD 癥狀和并發(fā)癥的國內(nèi)外MRI 相關(guān)文獻,旨在梳理不同NINM 方式在PD 中的神經(jīng)調(diào)控機制,歸納腦網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)調(diào)控靶點,為NINM的臨床開發(fā)和應(yīng)用提供幫助,提高PD患者的生活質(zhì)量。
經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)的作用原理是通過平行放置于顱骨表面的磁線圈產(chǎn)生瞬時切向電流,刺激線圈下方的一小塊大腦區(qū)域,誘發(fā)神經(jīng)元動作電位[6],引起靶區(qū)皮層興奮性改變,并經(jīng)過功能連接網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能。TMS 治療PD 的有效性具有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,但不同癥狀的TMS 治療范式各異,治療方案仍未完全達成共識。MRI 技術(shù)在觀察皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和腦網(wǎng)絡(luò)變化方面的獨特優(yōu)勢有助于深入了解TMS 的調(diào)節(jié)機制,針對性制訂恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>
PD 的首發(fā)臨床癥狀多為非運動癥狀,部分非運動癥狀甚至發(fā)生在運動癥狀的20年之前。早期患者即可出現(xiàn)抑郁、睡眠障礙等長期癥狀,隨后認知下降、癡呆等伴隨著各種運動癥狀出現(xiàn)[7],這些非運動癥狀對藥物治療的反應(yīng)不佳。TMS 可以作為PD 合并非運動癥狀時的主要或輔助治療方案。
1.1.1 抑郁
抑郁存在于38%以上的PD 患者中,會加重其他癥狀并明顯降低患者生活質(zhì)量[8],已有證據(jù)表明單獨或聯(lián)合藥物應(yīng)用TMS 可以顯著改善抑郁癥狀[9]。額葉-邊緣系統(tǒng)功能障礙可能是PD 抑郁的致病機制之一,CARDOSO 等[10]最先發(fā)現(xiàn)在左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)上使用高頻重復(fù)TMS(repetitive TMS, rTMS)可以改善PD 伴重度抑郁患者的情緒,rTMS治療后左DLPFC和前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)的功能活動增加。KANG 等[11]同樣靶向左側(cè)DLPFC 行高頻rTMS 治療,在治療前后采集靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)對比ROI 的腦功能連接水平,研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)DLPFC 和同側(cè)尾狀體之間的功能連接降低與抑郁癥狀改善呈正相關(guān)。國內(nèi)兩項MRS研究表明,低頻rTMS刺激右側(cè)DLPFC治療使PD 抑郁患者雙側(cè)DLPFC、ACC、蒼白球(globus pallidus, GP)的膽堿/肌酸比值下降,這種下降趨勢與癥狀評分改善相關(guān),因此TMS 在PD 早期可能通過抑制甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)脫髓鞘和膠質(zhì)增生過程改善抑郁癥狀[12-13]。
這些MRI 研究進一步支持DLPFC 作為PD 伴抑郁的TMS 治療靶點,尾狀核和ACC 可能是其重要響應(yīng)腦區(qū),涉及額葉-紋狀體、額葉-邊緣系統(tǒng)功能和功能連接的改變。上述MRI 研究進一步提供了抑郁癥患者雙側(cè)大腦半球不對稱性情緒加工和調(diào)節(jié)功能異常的神經(jīng)影像學(xué)依據(jù),由于高頻和低頻rTMS 會對皮層興奮性造成相反的影響,聯(lián)合應(yīng)用左側(cè)DLPFC高頻rTMS和右側(cè)DLPFC 低頻rTMS 進行治療可能可以產(chǎn)生協(xié)同作用。
1.1.2 睡眠障礙和認知障礙
睡眠障礙是最常見的PD 非運動癥狀之一,可存在于PD 所有階段,發(fā)病率約35%~46%[14]。約40%的PD 患者合并有認知障礙,可逐漸發(fā)展為癡呆,對患者負面影響大[15]。TMS 已被用于改善PD 患者合并的睡眠與認知障礙,但其神經(jīng)調(diào)節(jié)機制還不明確。國內(nèi)一項結(jié)構(gòu)影像研究對伴白天過度嗜睡型睡眠障礙PD患者的左側(cè)DLPFC 行高頻rTMS 治療發(fā)現(xiàn),治療后中腦被蓋及腦橋被蓋的分數(shù)各向異性(fractional anisotropy, FA)較對照組升高,同時左旋多巴使用劑量減少、臨床癥狀改善[16],這表明rTMS 對多巴胺遞質(zhì)相關(guān)神經(jīng)通路節(jié)點產(chǎn)生了有益的作用,但未發(fā)現(xiàn)治療后黑質(zhì)(substantia nigra, SN)的結(jié)構(gòu)變化。而PD伴睡眠障礙的結(jié)構(gòu)影像機制研究已經(jīng)觀察到PD睡眠障礙患者存在SN和下丘腦FA值下降[17]。因此,根據(jù)目前的研究結(jié)果,TMS 的神經(jīng)調(diào)控機制似乎沒有涉及PD病理機制中重要的SN神經(jīng)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性變化,但相關(guān)研究數(shù)量少,還需要對此展開深入研究,可能對TMS治療PD 睡眠障礙的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制提供新的見解。LANG等[18]對PD輕度認知障礙患者的左側(cè)DLPFC 行間歇性θ 爆發(fā)刺激(theta-burst stimulation, TBS)治療,治療后可立即觀察到左DLPFC 與同側(cè)尾狀核功能連接下降,執(zhí)行功能無變化,治療后1 個月隨訪時觀察到執(zhí)行功能的增強。間歇性TBS 可能具備治療 PD 輕度認知障礙的潛力但存在滯后效應(yīng)。值得注意的是,該研究在治療后1 個月隨訪時MRI 數(shù)據(jù)缺失,尚不能確定執(zhí)行功能改善與額葉-紋狀體網(wǎng)絡(luò)功能連接改變的因果關(guān)系,日后需提供更多神經(jīng)影像學(xué)縱向研究證據(jù)。
運動癥狀的出現(xiàn)往往意味著 PD 進入臨床確診階段,一般作為患者求診的主要訴求。PD 的典型運動癥狀包括運動減退(動作遲緩和強直)和運動過度(靜止性震顫)。
1.2.1 運動減退
運動減退的早期治療方案一般是藥物對癥治療,但長期使用藥物會產(chǎn)生耐藥性。已有臨床證據(jù)表明初級運動皮層(primary motor cortex, M1)和輔助運動區(qū)(supplementary motor area, SMA)的高頻rTMS可以改善PD的整體運動癥狀[19]。
基于結(jié)構(gòu)MRI 的研究發(fā)現(xiàn),TMS 在治療PD 過程中展現(xiàn)出神經(jīng)保護作用。BHAT 等[20]證實,左側(cè)M1 低頻rTMS 和左側(cè)SMA 高頻 rTMS 均可促進皮質(zhì)可塑性,增加皮層褶皺和復(fù)雜度,改善PD 患者運動計劃和運動執(zhí)行能力。JI 等[21]發(fā)現(xiàn)對SMA 連續(xù)TBS 治療后GP 灰質(zhì)體積增加與PD 運動癥狀顯著緩解呈正相關(guān),同時治療前的SMA-GP結(jié)構(gòu)連接水平可以預(yù)測其療效。這表明GP 的灰質(zhì)體積可能可以作為評估TMS 療效的影像學(xué)標志物。眾所周知,GP 是深部腦刺激的重要治療靶點之一,而TMS 和DBS 的治療靶點位于同一結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)上,因此值得進一步論證SMA-GP結(jié)構(gòu)通路在TMS和DBS轉(zhuǎn)換治療中的作用。
基于功能MRI 的研究發(fā)現(xiàn),TMS 治療可以影響PD患者皮層和神經(jīng)核團功能,調(diào)節(jié)腦功能網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)。左側(cè)SMA 上高頻rTMS 增強了雙側(cè)小腦、同側(cè)扣帶回和GP 的 腦 功 能 活 動[20]。GONZALEZ-GARCIA 等[22]發(fā) 現(xiàn),以M1 為靶點的高頻rTMS 在明顯改善PD 患者運動遲緩的同時,尾狀核功能活動增加、SMA 功能活動下降。WEN等[23]靶向SMA行高頻rTMS治療,利用ALFF技術(shù)反映治療后局部區(qū)域的自發(fā)神經(jīng)活動,治療后PD患者各項運動癥狀均有改善,同時小腦半球和雙側(cè)丘腦分數(shù)ALFF(fraction ALFF, fALFF)值增加;癥狀改善者感覺運動區(qū)域功能連接明顯增加[23]。另外,rTMS 治療的有效性還可能與感覺運動皮層功能有關(guān):rTMS 反應(yīng)不佳者基線水平左側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回的度中心性值顯著降低[24];治療后雙側(cè)中央后回、右側(cè)中央前回和右側(cè)額上回fALFF值均較治療前降低。
M1與直接產(chǎn)生運動沖動相關(guān),SMA與運動的規(guī)劃和發(fā)出運動執(zhí)行信號相關(guān),靶向M1和SMA的rTMS都可以有效改善PD整體運動癥狀,但其內(nèi)在神經(jīng)調(diào)節(jié)通路可能不同。另外,M1-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦和SMA-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦回路似乎存在競爭性關(guān)系[22],未來可以基于此優(yōu)化rTMS 治療方案,進一步探討不同頻率多靶點同時或交替rTMS刺激的治療可行性。
1.2.2 運動過度
目前國內(nèi)外尚無TMS 治療PD 靜止性震顫的MRI研究報道?,F(xiàn)有證據(jù)表明靜止性震顫可能涉及皮層-丘腦下核(subthalamic nucleus, STN)超直接通路而非皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)直接/間接通路,且其發(fā)生和抑制與M1 功能活動具有因果關(guān)系[25-26]。因此對PD靜止性震顫的TMS治療已經(jīng)具備一定理論基礎(chǔ),可以逐步開展基于盲法和隨機的試點研究驗證其有效性。
多巴胺替代療法是PD 各種癥狀的主要治療方法,但其長期使用會導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥性運動和非運動并發(fā)癥,包括軸向運動癥狀、肌張力障礙和藥物導(dǎo)致的精神病。其中的軸向運動癥狀又包括姿勢不穩(wěn)、步態(tài)凍結(jié)、跌倒、吞咽困難和構(gòu)音障礙。這些耐藥癥狀在很大程度上導(dǎo)致晚期PD 患者殘疾,是入院治療和死亡的重要預(yù)測因素。目前PD耐藥并發(fā)癥的治療困難,藥物治療、深部腦刺激、物理治療等方案尚未被廣泛接受,迫切需要開發(fā)新的治療方案,其中TMS受到部分研究者的關(guān)注。
1.3.1 步態(tài)凍結(jié)和姿勢不穩(wěn)
步態(tài)凍結(jié)(freezing of gait, FOG)和姿勢不穩(wěn)是軸向運動癥狀的常見特征,存在于50%以上的PD患者中[27],容易導(dǎo)致患者跌倒并致殘。TMS 可能是治療FOG的關(guān)鍵,但其有效性和機制仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn),SMA 上高頻rTMS 能夠?qū)⒉糠?PD-FOG 患者的大腦功能連接模式恢復(fù)為未患FOG前的模式,同時癥狀出現(xiàn)時間越短,治療后改善越明顯[28]。LENCH 等[29]在頻率選擇方面提出了不同看法,他們發(fā)現(xiàn)靶向SMA的1 Hz 低頻rTMS 似乎影響了SMA 與步態(tài)執(zhí)行和注意力控制區(qū)域(包括ACC、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、角回等)的功能連接,雖然FOG 癥狀有所改善但不明顯,并且運動網(wǎng)絡(luò)的功能連接沒有改變。
首先,靶向SMA 的rTMS 確實可以緩解FOG 癥狀,高頻rTMS 對癥狀的改善更加明顯,低頻rTMS 一定程度上改善了癥狀并改變了運動執(zhí)行相關(guān)的功能連接,但還不能確定安慰劑效應(yīng)在其中發(fā)揮的作用。由于研究數(shù)量較少,治療頻率與功能網(wǎng)絡(luò)、癥狀改善的因果關(guān)系還有待進一步論證。其次,關(guān)于靶點選擇,兩項MRI 研究都沒有區(qū)分左右側(cè),因此還不能確定腦偏側(cè)性對研究結(jié)果造成的影響。
1.3.2 吞咽困難和構(gòu)音障礙
吞咽困難和構(gòu)音障礙分別出現(xiàn)在約37%[30]和70%[31]以上的PD 患者的病程當(dāng)中,影響飲食和交流能力,會造成心理壓力并間接導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。rTMS已被用于治療卒中后吞咽困難和神經(jīng)源性構(gòu)音障礙,但在PD中的應(yīng)用較少。
M1可能是TMS治療PD吞咽困難的有效靶區(qū)。有研究報道TMS治療可明顯改善PD吞咽困難[32]。HUANG等[33]發(fā)現(xiàn)PD吞咽障礙患者治療前尾狀核和海馬旁回的功能連接水平降低,靶向M1 高頻rTMS 治療后兩者功能連接水平明顯升高,吞咽功能改善。這與PD 運動遲緩患者M1 高頻rTMS 治療后的腦功能變化相似,似乎也與紋狀體多巴胺水平波動相關(guān)。
BRABENEC 等[34-35]縱向研究發(fā)現(xiàn)右顳上回進行低頻rTMS 治療對PD 輕度構(gòu)音障礙患者語音輸出能力的恢復(fù)具有積極作用。在結(jié)構(gòu)上觀察到治療后左側(cè)弓狀束的FA值增加[34];在功能上,低頻rTMS對輕度構(gòu)音障礙PD 患者的語言網(wǎng)絡(luò)具有延遲性影響,觀察到治療后對側(cè)初級口面部感覺運動皮層和尾狀核的BOLD 信號、兩者與右側(cè)顳上回的功能連接水平均增高[35]。
目前關(guān)于PD 吞咽困難和構(gòu)音障礙的研究較少,治療靶點單一,還需要更多高質(zhì)量隨機對照研究探討其療效和機制,根據(jù)癥狀改善水平篩選更佳的治療靶點。
1.3.3 肌張力障礙
左旋多巴誘導(dǎo)的肌張力障礙(levodopa-induced dyskinesia, LID)是常見的藥物治療并發(fā)癥,常由服用左旋多巴制劑引發(fā),現(xiàn)有治療方案是STN 或GP 的DBS治療,但存在手術(shù)風(fēng)險。rTMS已被證明可以緩解LID,但其神經(jīng)調(diào)節(jié)機制尚不明確。
LID的病理生理機制涉及M1、SMA與殼核的功能連接對左旋多巴的過度反應(yīng)[36]。下額葉皮層(inferior frontal cortex, IFC)可能是其中重要的神經(jīng)節(jié)點。CERASA 等[37-38]早期發(fā)現(xiàn)LID 患者雙側(cè)IFC 灰質(zhì)體積增加,同時執(zhí)行視覺運動任務(wù)時右側(cè)IFC、SMA功能活動顯著改變?;谝陨辖Y(jié)論,他們進一步探索了連續(xù)TBS 對LID 的作用,研究表明與對照組相比,LID 患者治療前IFC 與同側(cè)殼核功能連接增加,與對側(cè)M1 功能連接下降,靶向右側(cè)IFC 連續(xù)TBS 治療后肌張力障礙癥狀評分改善[39]。這反映了治療前 IFC-殼核異常增加的功能連接可能病理性抑制了對側(cè)M1的活性和運動輸出作用,連續(xù)TBS 可能通過降低IFC 的皮層興奮性產(chǎn)生治療效果。遺憾的是,該研究在TBS治療后未進行MRI數(shù)據(jù)的再次采集,需要進一步研究來闡述這一觀察結(jié)果。
對于PD 的非運動癥狀及并發(fā)癥,大多數(shù)TMS 研究選擇了DLPFC 作為神經(jīng)調(diào)控靶點,而PD 的運動癥狀及并發(fā)癥主要選擇M1 和SMA 作為神經(jīng)調(diào)控靶點。大部分研究肯定了TMS 對PD 的臨床療效,同時神經(jīng)影像數(shù)據(jù)指出了TMS 治療過程中基底神經(jīng)節(jié)的重要意義?;咨窠?jīng)節(jié)是PD多種癥狀發(fā)生發(fā)展的重要中繼核團群,它經(jīng)黑質(zhì)-紋狀體通路接收因SN多巴胺能神經(jīng)元變性產(chǎn)生的多巴胺水平下降影響,再將其投射至廣泛的大腦皮層區(qū)域,引起多種癥狀及并發(fā)癥。TMS 被發(fā)現(xiàn)可以直接調(diào)節(jié)皮層的神經(jīng)元興奮性,再間接導(dǎo)致皮層-基底神經(jīng)節(jié)功能連接正?;突咨窠?jīng)節(jié)形態(tài)/功能變化。然而,目前還沒有相關(guān)研究關(guān)注TMS 能否進一步延緩或逆轉(zhuǎn)上游SN 多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡,未來可能需要更多可靠的隨機對照研究進行探索。此外,大腦偏側(cè)性在TMS 治療PD 各類癥狀過程中的影響還需要進一步研究明確,這也許是多靶點協(xié)同TMS 治療提高有效率和療效的關(guān)鍵神經(jīng)機制。值得一提的是,隨著神經(jīng)影像與信息技術(shù)的不斷進步,MRI 已經(jīng)不僅限于療效的評估,還能參與患者的治療,例如MRI 和rTMS 聯(lián)合的個性化精準神經(jīng)導(dǎo)航治療技術(shù)[40]已經(jīng)逐步開發(fā)和發(fā)展,能夠找出最優(yōu)的神經(jīng)調(diào)控靶點、準確判斷患者的運動閾值進而制訂治療方案,最后可視化精準追蹤皮層上的預(yù)設(shè)治療靶點完成治療,因此對這類多學(xué)科融合技術(shù)潛力的深度挖掘在PD個體化醫(yī)療時代將會是趨勢所在。
經(jīng)顱電刺激(transcranial electrical stimulation,TES)包括經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)、經(jīng)顱交流電刺激、經(jīng)顱脈沖電刺激及隨機噪聲刺激等幾種。其中tDCS是PD治療最常用的TES方式,主要是通過正負電極間產(chǎn)生的亞閾值弱電流修改神經(jīng)元跨膜電位,調(diào)節(jié)皮層興奮性和自發(fā)神經(jīng)活動,改變神經(jīng)可塑性,進而帶動腦網(wǎng)絡(luò)功能改變[41]。ISHIKURO 等[42]報告1 例額極區(qū)tDCS 治療后,PD 患者SN 中神經(jīng)黑色素含量增加。另外,PEREIRA等[43]對左DLPFC、左顳頂皮層進行tDCS靶向刺激,在刺激前后掃描語音和語義任務(wù)相關(guān)fMRI。研究發(fā)現(xiàn)與左顳頂皮層刺激相比,左DLPFC-tDCS 治療后PD 患者語音流暢性顯著改善,且與語音相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)連接增加呈正相關(guān),涉及雙側(cè)額葉、右側(cè)島葉和左側(cè)上頂葉皮層之間的語音功能網(wǎng)絡(luò)。
tDCS已經(jīng)初步顯示出對PD構(gòu)音障礙并發(fā)癥的應(yīng)用潛力,但其治療PD 的相關(guān)研究仍然太少。可能的原因之一是傳統(tǒng)雙極tDCS 的技術(shù)局限性,治療過程中電流傳遞作用產(chǎn)生的彌漫效應(yīng)、正負電極同時影響多個區(qū)域皮層興奮性會對治療靶點選擇和研究結(jié)果判定產(chǎn)生干擾。高精度tDCS可以利用多電極環(huán)形聚焦模型增加精度,顯著提高tDCS 的聚焦性和有效性[44],從而部分解決雙極tDCS 的技術(shù)局限,目前高精度tDCS 已被用于癲癇、認知障礙等神經(jīng)精神疾病的治療。未來可以進行更多前瞻性研究挖掘高精度tDCS在PD不同癥狀中的治療潛力。
經(jīng)顱超聲刺激(transcranial ultrasound stimulation, TUS)主要包括高強度聚焦超聲和低頻經(jīng)顱超聲刺激(low-intensity transcranial ultrasound stimulation, LITUS)。其中LITUS 的作用原理是利用中低頻超聲波產(chǎn)生的中等程度熱效應(yīng),增加動作電位振幅、改變離子通道動力學(xué)、調(diào)控神經(jīng)信號[45],增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌、釋放和傳遞[46]。與高強度聚焦超聲相比,較低的熱效應(yīng)使LITUS能在可逆性調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元活動的同時保證刺激路徑上腦組織的安全;同時與TMS 和TES 相比,LITUS 具有穿透深度高、空間控制精確等優(yōu)點,能夠?qū)δX深部結(jié)構(gòu)進行精準和可逆的調(diào)節(jié)[47]。因此已有研究者利用MRI 逐步探索LITUS在PD領(lǐng)域的治療作用及其神經(jīng)調(diào)控機制。
LITUS 在PD 動物模型中的治療可行性已得到證實,LITUS 可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性[48-50]和發(fā)揮神經(jīng)保護作用[49-53]改善PD 模型大鼠的運動行為。目前為止僅有一項MRI 研究關(guān)于LITUS 治療PD 模型大鼠,DONG 等[54]用DTI 和T2*成像評估為期6 周的LITUS 對PD 模型大鼠腦結(jié)構(gòu)的影響:治療后SN 中FA 值、T2*值均較對照組升高,考慮治療后SN 的神經(jīng)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性增高以及鐵沉積減少,研究結(jié)果肯定了LITUS 對PD大鼠SN多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)保護作用。
LITUS 在精度和穿透性方面優(yōu)于TMS 和tDCS,在無創(chuàng)和簡便性方面優(yōu)于DBS,雖然目前還處于臨床前研究階段,但仍然極具應(yīng)用潛力,今后可以進一步明確其發(fā)揮治療作用的腦機制,為臨床推廣提供理論基礎(chǔ)。
無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激(noninvasive vagal nerve stimulation, nVNS)可分為經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激和經(jīng)皮頸迷走神經(jīng)刺激,分別刺激迷走神經(jīng)耳支和迷走神經(jīng)頸支。nVNS 的作用原理是電刺激迷走神經(jīng)的淺表分支,產(chǎn)生神經(jīng)信號經(jīng)孤束核投射至廣泛大腦功能區(qū)域,產(chǎn)生迷走神經(jīng)效應(yīng)[55]。
nVNS 治療PD 的MRI 研究國內(nèi)外尚未見相關(guān)報道,然而其治療PD 部分癥狀的有效性已經(jīng)具備一定理論基礎(chǔ)。動物研究[56-58]表明VNS可以通過發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護作用改善PD模型大鼠的運動功能。另有小樣本臨床療效研究初步表明,nVNS 可以改善PD 患者的胃腸道功能[59]和步態(tài)障礙[60-62]?,F(xiàn)有證據(jù)顯示,STN 中β 振蕩頻率減低[63]、基底前腦Meynert 基底核和腦橋核膽堿能神經(jīng)元丟失減少[61]可能與nVNS 有效治療PD運動癥狀相關(guān); 藍斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元丟失及其投射廣泛腦區(qū)去甲腎上腺素水平下降所導(dǎo)致的非運動癥狀進程可能因nVNS 得到延緩甚至逆轉(zhuǎn)[64]。因此,以上神經(jīng)節(jié)點在nVNS 治療前后的神經(jīng)影像改變值得今后進行深入探討。
目前為止,結(jié)合MRI 探索PD 神經(jīng)調(diào)節(jié)機制的NINM 研究主要聚焦于TMS,而tDCS、LITUS 和nVNS 的研究數(shù)量近年來有逐漸增多的趨勢。NINM治療PD的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制大致可分為三類,一是作用于淺部大腦皮層,通過皮層-基底神經(jīng)節(jié)-皮層或皮層-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦/小腦回路改善PD 癥狀,包括rTMS 和tDCS;二是直接作用于深部腦區(qū),可能通過直接刺激深部核團發(fā)揮治療作用,代表技術(shù)包括HD-tDCS 和LITUS;三是作用于體表的迷走神經(jīng)淺表分支,主要經(jīng)孤束核向皮層投射神經(jīng)信號,進而產(chǎn)生治療效應(yīng),代表技術(shù)是nVNS。
NINM 因其低副作用和確切療效逐漸被認可作為PD 常規(guī)治療的補充手段,與藥物治療相比其優(yōu)勢在于促進內(nèi)源性而非外源性多巴胺的補充,對于晚期合并難治性癥狀和無法進行手術(shù)干預(yù)的PD患者意義重大。但目前的研究普遍存在一些局限性,包括:(1)研究的樣本量普遍較??;(2)試驗方法和治療范式存在異質(zhì)性,包括頻率、治療靶點、持續(xù)時間、治療周期等;(3)晚期PD患者多種運動和非運動癥狀的腦功能網(wǎng)絡(luò)之間可能存在復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)作用。
總而言之,目前對于NINM 治療PD 的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制的研究已經(jīng)取得了一定進展,特別是在TMS治療的領(lǐng)域,MRI 作為重要的神經(jīng)影像評估手段在其中發(fā)揮了重要作用。NINM治療PD的特點突出,優(yōu)勢明顯,具備很大的發(fā)展?jié)摿?,今后可以結(jié)合MRI技術(shù)繼續(xù)研究探索其神經(jīng)調(diào)節(jié)機制,明確其效應(yīng)機理,幫助各個階段的PD患者制訂個體化的聯(lián)合治療方案。
作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無利益沖突。
作者貢獻聲明:鄧德茂設(shè)計本綜述的框架,參與并最終確定本綜述的主題,對稿件重要內(nèi)容進行了修改,獲得了國家自然科學(xué)基金和廣西重點研發(fā)計劃項目的資助;歐陽胤飛參與本綜述主題的構(gòu)思,起草和撰寫稿件,獲取、分析和解釋本綜述所納入的文獻;彭琲參與了部分被納入文獻的探討和稿件重要內(nèi)容的修改;黃金麗、黃家珠參與了部分被納入文獻的探討和稿件內(nèi)容的修改;全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表,都同意對本研究的所有方面負責(zé),確保本研究的準確性和誠信。