黃丹雪，王艷

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 遼寧省腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部，遼寧 沈陽(yáng) 110042

自1975 年單克隆抗體技術(shù)出現(xiàn)以來(lái)，現(xiàn)已經(jīng)在生物科學(xué)領(lǐng)域取得了廣泛的應(yīng)用。1997 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了單克隆抗體藥物用于腫瘤的治療。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和對(duì)腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的不斷深入，腫瘤的分子靶向治療在短短數(shù)年中取得了迅速發(fā)展。其中多種單克隆抗體類(lèi)藥物（如貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗等）被證實(shí)在治療結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤中具有顯著療效[1-4]。遼寧省腫瘤醫(yī)院是遼寧地區(qū)唯一的一所三級(jí)甲等腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院，是集腫瘤防治、科研、教學(xué)為一體的省級(jí)腫瘤防治中心。在惡性腫瘤的診斷與治療上達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先或先進(jìn)水平。本研究通過(guò)分析遼寧省腫瘤醫(yī)院2020—2022 年單抗類(lèi)靶向藥物的使用情況，為臨床安全合理經(jīng)濟(jì)用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本文原始數(shù)據(jù)來(lái)源于遼寧省腫瘤醫(yī)院2020 年1 月—2022 年12 月單抗類(lèi)靶向藥物銷(xiāo)售及使用數(shù)據(jù)，包括藥品的名稱(chēng)、規(guī)格、銷(xiāo)售金額和數(shù)量等。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)單抗類(lèi)靶向藥物的銷(xiāo)售金額和使用量，分析其近3 年來(lái)的用藥趨勢(shì)。限定日劑量（DDD）按照說(shuō)明書(shū)推薦的每日常用劑量及《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》（2015 年版）[5]、《新編藥物學(xué)》（第18 版）[6]確定藥品的限定日劑量。用藥頻度（DDDs）＝某藥品的年消耗量/該藥的DDD 值，用來(lái)衡量用藥頻度，其數(shù)值越大，表示該藥品的用藥頻度越大。藥品限定日費(fèi)用（DDC）＝某藥品的年消耗金額/該藥的DDDs 值，用來(lái)衡量藥物的經(jīng)濟(jì)性。排序比值（B/A＝年消耗金額排序/DDDs 排序）越接近1，表明費(fèi)用與DDDs 的同步性較好，費(fèi)用較合理。

2 結(jié)果

2.1 單抗類(lèi)靶向藥物的整體使用情況

2020—2022 年，遼寧省腫瘤醫(yī)院藥品銷(xiāo)售總金額逐年增長(zhǎng)，單抗類(lèi)靶向藥物銷(xiāo)售金額也逐年增長(zhǎng)，尤其是2021 年較上1 年增長(zhǎng)30.60%。2022 年增長(zhǎng)較為平穩(wěn)。相比2020 年，2021 年單抗類(lèi)靶向藥物構(gòu)成比有所增長(zhǎng)，2022 年略有下降，見(jiàn)表1。

表1 2020—2022 年單抗類(lèi)靶向藥物的使用金額Table 1 Consumption sum of monoclonal antibody targeting drugs from 2020 to 2022

2.2 單抗類(lèi)靶向藥物的用藥金額及排序

2020—2022 年單抗類(lèi)靶向藥物的品種數(shù)逐年增多，分別為6、9、13 種。其中貝伐珠單抗和曲妥珠單抗連續(xù)3 年銷(xiāo)量排名前2 位。帕妥珠單抗由2020 年的第5 位增長(zhǎng)到2022 年的第3 位，銷(xiāo)售金額占比也從2020 年的7.16%增長(zhǎng)到2022 年的16.46%。利妥昔單抗和西妥昔單抗銷(xiāo)售金額占比和排名近3 年基本維持不變。2022 年新增品種（維迪西妥單抗、維布妥昔單抗、達(dá)雷妥尤單抗等）銷(xiāo)售金額排名相對(duì)靠后，見(jiàn)表2。

表2 2020—2022 年單抗類(lèi)靶向藥物的用藥金額及排序Table 2 Consumption sums and sequences of monoclonal antibody targeting drugs from 2020 to 2022

2.3 單抗類(lèi)靶向藥物的DDDs 及排序

曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和貝伐珠單抗的DDDs 近3 年穩(wěn)居前3 位，其中曲妥珠單抗DDDs連續(xù)3 年均排在第1 位。西妥昔單抗和利妥昔單抗3 年DDDs 較為穩(wěn)定。2021 年新增品種伊尼妥單抗排名第6 位。2022 年新增品種（維迪西妥單抗、維布妥昔單抗、達(dá)雷妥尤單抗等）DDDs 排名靠后，見(jiàn)表3。

表3 2020—2022 年單抗類(lèi)靶向藥物的DDDs 及排序Table 3 DDDs and sequences of monoclonal antibody targeting drugs from 2020 to 2022

2.4 單抗類(lèi)靶向藥物的DDC 和B/A

新增品種的達(dá)雷妥尤單抗、維布妥昔單抗、恩美曲妥珠單抗、維迪西妥單抗等的DDC 值偏高。地舒單抗、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、伊尼妥單抗等的DDC 值較低。從B/A 可以看出，2022 年曲妥珠單抗、伊尼妥單抗、帕妥珠單抗、地舒單抗的排序比＞1，利妥昔單抗、貝伐珠單抗的B/A＜1，見(jiàn)表4。

表4 2020—2022 年單抗類(lèi)靶向藥物的DDC 和排序比Table 4 DDC and B/A of monoclonal antibody targeting drugs from 2020 to 2022

3 討論

3.1 單抗類(lèi)靶向藥物的用藥金額及排名

乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，且呈逐年上升的趨勢(shì)。至2020 年，全球女性乳腺癌新發(fā)病例約226 萬(wàn)例、死亡病例約68萬(wàn)例。1 項(xiàng)來(lái)自19 個(gè)中國(guó)代表性臨床中心的數(shù)據(jù)顯示，人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性約占全部乳腺癌的24.7%[7]。其具有侵襲性強(qiáng)、生長(zhǎng)快、易擴(kuò)散等特點(diǎn)。其發(fā)病機(jī)制主要與HER2 過(guò)度表達(dá)或激活突變而引發(fā)的過(guò)度信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)[8]。曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，是首個(gè)治療HER2 陽(yáng)性乳腺癌的一線靶向治療藥物，已獲批用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的新輔助和輔助治療和HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的晚期治療。其與HER2 胞外亞結(jié)構(gòu)域Ⅳ的3 個(gè)不同區(qū)域相結(jié)合，通過(guò)直接和間接的方式有效抑制HER2 的同源二聚體激活進(jìn)而阻斷下游信號(hào)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和激活[9]。而帕妥珠單抗其作用機(jī)制與曲妥珠單抗互補(bǔ)，可與HER2 胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)相結(jié)合，與曲妥珠單抗結(jié)合的Ⅳ區(qū)處于對(duì)側(cè)，抑制HER2 二聚體的形成。2012 年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）基于CLEOPATRA 試驗(yàn)批準(zhǔn)此三藥聯(lián)合方案（帕妥珠單抗＋曲妥珠單抗＋多烯紫杉醇）用于HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療[10-11]。2014 年，F(xiàn)DA 基于NEOSPHERE 試驗(yàn)批準(zhǔn)帕妥珠單抗用于早期乳腺癌的新輔助治療[12]。因此，曲妥珠單抗連續(xù)3 年銷(xiāo)量排名在前2 位。帕妥珠單抗也由2020 年的第5 位增長(zhǎng)到2022 年的第3位，銷(xiāo)售金額占比也增長(zhǎng)一倍多。貝伐珠單抗是首個(gè)經(jīng)FDA 批準(zhǔn)上市的應(yīng)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的重組人源化單克隆免疫球蛋白G1（Ig G1）抗體。其通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合，抑制其酪氨酸激酶活性，從而達(dá)到抑制腫瘤血管生長(zhǎng)的目的[13]。2010 年，貝伐珠單抗在中國(guó)被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，貝伐珠單抗的適應(yīng)證主要包括轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌，不可切除的肝細(xì)胞癌，宮頸癌，卵巢癌（包括輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌），復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等[14]。由于其適應(yīng)證十分廣泛，使其銷(xiāo)售金額連續(xù)3 年穩(wěn)居前3 位。

3.2 單抗類(lèi)靶向藥物的DDDs 及排序

曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、貝伐珠單抗的DDDs與銷(xiāo)售金額同步，近3 年穩(wěn)居前3 位。2021 年新增品種伊尼妥單抗2021 年和2022 年DDDs 均排名第6 位。伊尼妥單抗是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)、經(jīng)Fc 段修飾和生產(chǎn)工藝優(yōu)化的抗HER-2 單克隆抗體，具有更強(qiáng)的抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC 效應(yīng)）。中國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究已證實(shí)伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌具有顯著有效性和良好的安全性。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱組使PFS 顯著延長(zhǎng)?；诖搜芯浚?020 年伊尼妥單抗獲批上市，用于治療HER-2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，給中國(guó)的HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者提供更多的靶向治療的機(jī)會(huì)[15]。

3.3 單抗類(lèi)靶向藥物的DDC 和B/A

新增品種的達(dá)雷妥尤單抗、維布妥昔單抗、恩美曲妥珠單抗、維迪西妥單抗等的DDC 值偏高。其中達(dá)雷妥尤單抗，是一種全人源化的CD38 單克隆抗體，與骨髓瘤細(xì)胞表面的CD38 結(jié)合，通過(guò)ADCC 效應(yīng)和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）特異性殺傷骨髓瘤細(xì)胞。其適應(yīng)證是不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者或復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者[16]。在MAIA 研究中，達(dá)雷妥尤單抗組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）明顯延長(zhǎng)[17]。在ALCYONE 研究中，達(dá)雷妥尤單抗組PFS 也明顯延長(zhǎng)[18]。維布妥昔單抗是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，是由靶向CD30 的單克隆抗體本妥昔單抗和單甲基奧瑞他汀E 通過(guò)一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)內(nèi)吞進(jìn)入表達(dá)CD30 的細(xì)胞后，可以釋放單甲基奧瑞他汀E，其作為一種微管破壞劑殺死靶細(xì)胞。其已被國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于CD30 陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或難治性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤、系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤以及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療[19]。恩美曲妥珠單抗是由曲妥珠單抗與一種強(qiáng)效的抗微管抑制劑美登素的衍生物組成。2013 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)恩美曲妥珠單抗用于HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的治療。目前其已成為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中治療經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的二線方案[20]。維迪西妥單抗作為我國(guó)首個(gè)原創(chuàng)性抗體偶聯(lián)藥物（ADC）獲批上市，適用于至少接受過(guò)2 種系統(tǒng)化療的HER2 過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突