馬瀾婧，杜海琛，張百紅

中國人民解放軍聯勤保障部隊第940 醫(yī)院 腫瘤科，甘肅 蘭州 730050

極光激酶（AURK）是維持細胞基因組完整性的關鍵絲氨酸/蘇氨酸有絲分裂調節(jié)激酶，由3 個成員極光激酶A、B、C 組成[1]。其中極光激酶B（AURKB）由位于17 號染色體上的AURKB 基因編碼，是染色體載體復合體（CPC）的激酶模塊組成蛋白，在有絲分裂中起著至關重要的作用[2]。該復合體定位模塊還包括內著絲粒蛋白（INCENP）、北極素和生存素[3]。AURKB 在有絲分裂過程中最活躍。有絲分裂啟動前，AURKB 廣泛分布在染色體臂上，通過組蛋白H3 和中心體蛋白A 的磷酸化促進染色體濃縮[4-5]。在有絲分裂前中期階段，AURKB 作為CPC 的一部分，移動至著絲粒處，并保持在這個位置，一旦細胞分裂，AURKB 將進一步遷移到中心紡錘體[6-7]。AURKB 已被證明可以調節(jié)著絲粒激活紡錘體組裝檢查點[8-9]。并且AURKB受小泛素樣修飾物、去泛素化酶、類端粒沉默干擾體1 和賴氨酸特異性去甲基酶等多種表觀遺傳修飾酶調節(jié)[10-13]。AURKB 確保染色體的充分對齊和分離，并在中期到后期過渡期間重新定位到微管[14]。研究表明，細胞對著絲粒處的低張力敏感，并通過主動募集AURKB 進行糾錯來做出反應[15]。最新的研究提示，AURKB 也可通過調節(jié)復制蛋白A 維持基因組穩(wěn)定性[16]。而調節(jié)復制蛋白A 亦可以通過人類腫瘤抑制因子環(huán)指蛋白20 介導的組蛋白H2B 單泛素化途徑確保著絲粒處AURKB 的適當激活和DNA 斷裂處修復蛋白的有效負載[17]。

上述生理過程也受外源性因素影響。研究發(fā)現城市灰塵顆粒可通過失活有絲分裂早期著絲粒處的AURKB 功能破壞有絲分裂進程[18]。孕酮受體膜成分1 可通過調節(jié)AURKB 和紡錘體、CPC 之間的聯系影響卵泡生長[19]。HIV-1 包膜蛋白和CD4 相關作用誘導AURKB 重新定位到著絲粒，該作用與HIV 在細胞間融合和傳播活性有關[20]。致癌基因v-Src可通過間接抑制AURKB 活性而使AURKB 離域[21]。丙型肝炎病毒感染人肝癌Huh-7.5 細胞可導致AURKB 活性降低，影響炎癥途徑[22]。而4-苯氧基喹啉衍生物可通過破壞AURKB 的有絲分裂定位實現抗腫瘤作用[23]。淋巴細胞抗原6K 通過AURKB及其底物組蛋白H3 信號軸發(fā)揮促癌作用[24]。

在非有絲分裂的情況下，AURKB 也被證明可以調節(jié)端粒酶來維持端粒，非有絲分裂相關地調節(jié)組蛋白H3 的狀態(tài)，以及調節(jié)染色質重塑[25-27]。有研究表明AURKB 抑制劑對葡萄膜黑色瘤的抗腫瘤作用即與該功能有關[28]。

AURKB 在多種惡性腫瘤中過表達，并且在所有過表達AURKB 的病變中，組蛋白H3 的磷酸化都可以清楚地檢測到，并且AURKB 失調會產生嚴重的細胞內后果，故AURKB 被作為有吸引力的抗癌藥物靶點被廣泛研究。極光激酶均包含3 個不同的結構域：可變N-末端結構域（39～139 個氨基酸）、保守激酶催化結構域（250～300 個氨基酸）和短C-末端結構域。立體結構上AURKB 與INCENP 形成復合體，見圖1。AURKB 具有經典的雙葉蛋白激酶折疊結構，其中富含β 鏈的N-末端結合域與核苷酸結合有關，并與激酶調節(jié)因子相互作用；C-末端結構域主要是α-螺旋的，用作底物的對接位點，并含有直接磷酸轉移的殘基；而ATP 結合口袋位于瓣葉之間的界面處[29]，其內核苷酸的存在有利于晶體接觸[30]。故AURKB 的ATP 結合口袋內是小分子抑制劑的理想靶點。主要原理為抑制性底物模擬效應，即抑制蛋白以ATP 相關的方式通過與蛋白底物競爭以高親和力結合到蛋白激酶的催化亞基。具體來說ATP 競爭性AURKB 抑制劑結合到AURKB 的C末端結構域，從而抑制AURKB 催化活性[30]。抑制AURKB 的激酶活性可以阻止染色體排列和分離，進而阻止細胞分裂，也可以直接抑制胞質分裂；此外通過超越紡錘體檢查點，這些細胞在正常時間內退出有絲分裂，迅速變成四倍體；并且由于AURKB不會阻斷細胞周期的進展，這些高度異常的細胞在存在大量基因組不穩(wěn)定的情況下繼續(xù)增殖，迅速導致細胞死亡[31]，這是AURKB 抑制劑最核心的抗癌原理。AURKB 主要在有絲分裂過程中表達和激活，非增殖細胞不會受到這些藥物的不利影響?？紤]到體內大多數正常細胞不會快速增殖，AURKB 抑制劑可能比非特異性細胞毒性藥物具有更好的應用前景。

圖1 AURKB:INCENP 立體結構Fig.1 Stereo-structure of AURKB:INCENP Complex

目前已經開發(fā)了多種靶向AURKB 的小分子抑制劑，均可以抑制AURKB 的自身磷酸化和組蛋白H3 的磷酸化。由于極光激酶家族的成員在激酶結構域中具有高度同源性，AURK 抑制劑的活性大多重疊，針對AURKB 的特異性抑制劑較少，有待進一步開發(fā)。本文介紹了AURKB 特異性抑制劑、進入臨床試驗階段的泛AURK 抑制劑等的研究進展，希望為AURKB 抑制劑的開發(fā)和臨床使用提供參考。

1 AURKB 特異性抑制劑

1.1 巴拉塞替

巴拉塞替是通過優(yōu)化ZM447439 開發(fā)的基于喹唑啉衍生物的ATP 競爭性AURKB 抑制劑，包括AZD1152、AZD1152-HQPA 和AZD2811 3 種亞型，半數最大抑制濃度（IC50）為0.37 nmol/L（無細胞測定法）或1 nmol/L（激酶測定法）[32]，與AURKA相比，它對AURKB 的親和力高出1 000 倍以上[33]，是第一個進入臨床試驗并已開展試驗項目最多的AURKB 選擇性抑制劑。巴拉塞替已證實對多種腫瘤有抑制增殖和/或誘導凋亡的作用。比較有代表性的有巴拉塞替對T790M 陰性非小細胞肺癌細胞系有強大的抗增殖作用，IC50＜0.06 μmol/L[34]。體內外實驗均證實巴拉塞替可抑制小細胞肺癌腫瘤生長，IC50＜50 nmol/L，且生長抑制程度與癌基因CMYC表達水平呈正相關[35]。進一步研究發(fā)現AURKB 通過在Ser67 處磷酸化來穩(wěn)定C-MYC，然后C-MYC 激活AURKB 轉錄，形成正反饋回路，這是AURKB 重要的促癌機制[36]。最新的研究發(fā)現，AZD1152 對膠質母細胞瘤原代培養(yǎng)細胞有殺傷作用，IC50為25 nmol/L，并且聯合腫瘤電場治療具有協(xié)同增效作用[37]。體內實驗證實，300 nmol/L AZD1152 足以抑制人宮頸癌細胞系（C33A、HeLa和Caski）的分化和存活；裸鼠成瘤試驗中ig 給藥50 mg/kg AZD1152（隔日1 次，連續(xù)6 次）可顯著減少HeLa 細胞腫瘤體積[38]。

1 項Ⅱ期臨床試驗表明，急性髓系白血病第1～7 天靜滴AZD1152 1 200 mg，每28 天重復，治療的總體緩解率為46%[39]。1 項Ⅱ期臨床試驗中，96 h 持續(xù)靜滴AZD1152 800 mg，每21 天重復，對于B 細胞淋巴瘤僅有相對較低的總體緩解率（20%），提示AZD1152 不適合單藥治療[40]。在泛進展期實體瘤的研究中，AZD1152 最大耐受劑量為150 mg、48 h 持續(xù)靜滴或第1～2 天靜滴110 mg，均為每14天重復；盡管23%的患者治療后療效評價為穩(wěn)定，但沒有完全緩解或部分緩解的病例，總體AZD1152單藥治療療效欠佳[41]。以上研究證實AZD1152 不良反應可控，中性粒細胞減少癥是最常見的，且是劑量限制性毒性。AZD1152 的給藥模式是多日靜脈給藥或靜脈連續(xù)輸注，缺乏便利性。因此促進了AZD1152 納米顆粒制劑的開發(fā)，即AZD2811。

研究顯示AZD2811 不僅不良反應更小，給藥模式更便利，且抗腫瘤活性超過了AZD1152[42-43]。2017 年阿斯利康啟動了AZD2811 作為單一療法或聯合療法治療無法耐受強化治療的幼稚或復發(fā)/難治性急性髓性白血病的研究，旨在測試AZD2811 的最大耐受劑量[44]?？上в捎诎⑺估倒镜膽?zhàn)略調整，該試驗于2021 年提前終止。另1 項AZD2811用于晚期實體瘤患者的安全性、耐受性和藥動學的1 期研究表明，AZD2811 最常見不良事件為小劑量（≤200 mg/周期）時為疲勞（27.3%），大劑量時（≥400 mg/周期）為中性粒細胞減少癥（37.9%），中性粒細胞減少癥亦為劑量限制性毒性，最大耐受劑量為500 mg（第1 天靜滴、每21 天重復），總體耐受性良好，療效評定部分緩解率和穩(wěn)定率分別為2.0%、45.1%[45]。

體外實驗確認AZD2811 對小細胞肺癌細胞株普遍抗腫瘤活性良好后，3 項AZD2811 針對小細胞肺癌的臨床試驗應運而生[46]。1 項AZD2811 單藥作為小細胞肺癌二線或三線治療的臨床試驗，療效評定33.3%的病例為穩(wěn)定，提前達到研究目的終止[47]。另有2 項AZD2811 聯合度伐利尤單抗治療小細胞肺癌的試驗，結果尚未發(fā)布。最新的研究在57 種小細胞肺癌細胞系和人源異種移植物模型中，驗證AZD2811 的生長抑制活性，發(fā)現對AZD2811 敏感的亞群通常以但不限于高C-MYC基因表達為特征，重要的是B 細胞淋巴瘤2（BCL2）基因的高表達能夠預測小細胞肺癌對AURKB 抑制劑反應的耐藥性，與C-MYC基因狀態(tài)無關；AZD2811（30 nmol/L）誘導的DNA 損傷和細胞凋亡受到高BCL2 水平的抑制，AZD2811（100 nmol/L）與BCL2 抑制劑維奈妥拉聯合使用可顯著致敏耐藥模型；并且在小鼠移植物模型中聯合使用AZD2811（25 mg/kg，尾靜脈靜注，每周重復）與維奈妥拉（100 mg/kg、ig、1 次/d）耐受性良好；在體內即使AZD2811 和維奈妥拉間歇給藥也能實現持續(xù)的抗腫瘤效果[48]。目前小細胞肺癌的治療主要以化療聯合免疫治療為主，尚無小分子激酶抑制劑應用到臨床。若AURKB 抑制劑研究進展順利，有望實現該治療領域零的突破。

1.2 Hesperadin

Hesperadin 是一種基于吲哚啉酮的ATP 競爭性AURKB 抑制劑，IC50為250 nmol/L（無細胞測定法）或3 nmol/L（放射自顯影測定法）[49]。Shamsipour等[50]報道Hesperadin會導致異常有絲分裂和細胞分裂受損，用Hesperadin 處理后HeLa 細胞不會增殖（IC50為35～43 nmol/L），并自然成為多倍體。最新的研究發(fā)現Hesperidin 在體外和體內均對葡萄膜黑色瘤細胞系（92.1、MEL290、OMM2.3 和XMP46）具有顯著的抗腫瘤作用（IC50為 5 nmol/L～7μmol/L），其機制是Hesperidin 損害了端粒酶逆轉錄酶的啟動子組蛋白H3 的磷酸化，從而停止端粒酶逆轉錄酶的轉錄[28]。

1.3 SP-96

目前幾乎所有開發(fā)和研究的AURKB 抑制劑都是ATP 競爭性抑制劑。SP-96 是一種新發(fā)現的小分子喹唑啉衍生物，是第1 個針對AURKB 的非ATP競爭性抑制劑[51]。SP-96 具有極高的選擇性，對AURKB 的IC50低至0.316 nmol/L。研究表明SP-96可抑制三陰性乳腺癌細胞株MDA-MD-468、腎癌細胞株A498、結腸癌細胞株COLO205 和白血病細胞株CCRF-CEM 的增殖，總細胞生長減少50%的藥物濃度（GI50）分別為107、53.2、50.3、47.4 nmol/L[51]。

1.4 西奧羅尼

西奧羅尼是一種強效的ATP 競爭性AURKB 抑制劑，與大多數AURKB 抑制劑一致，西奧羅尼可以抑制AURKB 和組蛋白H3 磷酸化以及誘導G2/M細胞周期阻滯，IC50為9 nmol/L[52]。西奧羅尼也被證明是血管表皮生長因子受體（VEGFR）和集落刺激因子（GSF）-1 受體的有效抑制劑[52]。西奧羅尼是AURKB 特異性抑制劑中唯一的多激酶抑制劑。體內外研究表明西奧羅尼對急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和肝細胞癌均有抑制腫瘤生長作用[52-54]。目前針對西奧羅尼的臨床試驗已進展至Ⅲ期，感興趣的靶點主要是晚期實體瘤（小細胞肺癌、卵巢癌、肝細胞癌）和非霍奇金淋巴瘤[55]。

2 進入臨床試驗階段的泛AURK 抑制劑

2.1 GSK1070916

GSK1070916 是一種基于氮雜吲哚的ATP 競爭性泛AURK 抑制劑，對AURKB、AURKC 具有高度選擇性，IC50分別為0.38、1.5 nmol/L，與AURKA相比，它對AURKB 的選擇性高250 倍以上[56]，是為數不多對AURKA 幾乎沒有選擇性的泛AURK抑制劑。GSK1070916 已被證明以EC50＜10 nmol/L抑制100 多種人腫瘤細胞系腫瘤細胞增殖[57-58]。已有臨床試驗測試該藥在實體瘤的最大耐受劑量為85 mg/m2（靜滴、第1～5 天、每21 天重復），劑量限制性毒性為中性粒細胞減少[59]。

2.2 達魯塞替

達魯塞替是基于3-氨基吡唑衍生物的泛AURK抑制劑[60]，對AURKA、AURKB 和AURKC 的IC50分別為13、79、61 nmol/L（無細胞測定法）[61]。亦有多項體內外試驗證實達魯塞替對多種腫瘤有抑制增殖、誘導凋亡、阻滯細胞周期等作用，如達魯塞替抑制肝癌細胞系（Hep3B）的細胞增殖24 h IC50為22.03 μmol/L[62-63]。最新的研究發(fā)現達魯塞替可誘導結腸癌細胞凋亡，而BCL2 家族蛋白可拮抗該作用，再次證明抑制BCL2 有助于克服腫瘤細胞對AURKB 抑制劑的耐藥性[64]。該藥在實體瘤的最大耐受劑量已確認為500 mg/m2（無GSF 支持）或750 mg/m2（有GSF 支持），給藥方式為24 h 持續(xù)靜滴、每14天重復，劑量限制性毒性為中性粒細胞減少[65]。達魯塞替在淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗正在進展中。

2.3 AT9283

AT9283 是一種吡唑-苯并咪唑衍生物，是ATP競爭性泛AURK 抑制劑，對AURKA 和AURKB 表現出相似的選擇性，IC50均為3 nmol/L[66]，是為數不多對AURKC 幾乎沒有選擇性的泛AURK 抑制劑。AT9283 之前的臨床前研究已有系統(tǒng)報道[67]。研究顯示AT9283 在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）敏感或耐藥的慢性粒細胞白血病細胞系中表現出濃度相關（10～100 nmol/L）的抗增殖活性，其機制可能是使細胞周期停滯在G2/M 期以及誘導細胞凋亡[68]。目前已有多項AT9283 應用于非霍奇金瘤、多發(fā)性骨髓瘤、難治性白血病和晚期實體瘤的臨床試驗。

2.4 AMG900

AMG900 是一種基于酞嗪胺的高選擇性泛AURK 抑制劑，可競爭性地抑制ATP 與極光激酶活性位點結合，對AURKB 的IC50為4 nmol/L[69]。研究顯示AMG900 在體外可通過破壞有絲分裂進程以濃度相關性方式（0.1～100 nmol/L）抑制膠質母細胞瘤細胞系（A172、U-87MG、U-118MG）的生長[70]。AMG900 亦可通過誘導多倍體化和/或凋亡抑制急性髓系白血病細胞生長，與阿糖胞苷聯合使用有協(xié)同增效作用；在小鼠移植瘤模型中，腫瘤植入后第9 天起使用兩種給藥方案（22 mg/kg、連續(xù)4 d或12.6 mg/kg、連續(xù)7 d）口服空載體或AMG900；與空載體組相比，AMG900 顯著降低了骨髓中MOLM-13 細胞分數，并且7 d 方案比4 d 方案更大程度地降低了腫瘤負擔[71]。與AT9283 相同，AMG900 亦可通過使細胞周期停滯在G2/M 期以及誘導細胞凋亡實現對TKI敏感或耐藥的慢性粒細胞白血病細胞系濃度相關（10～500 nmol/L）的抗增殖活性[68]。目前每日口服AMG900 在白血病、實體瘤的最大耐受劑量已確定為25 mg（無GSF 支持）或40 mg（有GSF 支持），劑量限制性毒性為中性粒細胞減少[72]。

2.5 CYC116

CYC116 是嘧啶-2-胺衍生物，也是一種ATP 競爭性泛AURK 抑制劑，對AURKA、AURKB 和AURKC 的IC50分別為19、69、9.2 nmol/L[73]。用1.25 μmol/L CYC-116 處理7 h 可以完全抑制HeLa細胞裂解物中組蛋白H3 磷酸化[74]。1 項CYC116針對晚期實體瘤I 期臨床試驗已經啟動，但贊助商提前終止了試驗。體內研究表明，在多種實體瘤和白血病異種移植物模型中，CYC116 都有令人驚艷的抗腫瘤效果[75]。最新的研究表明，CYC116 還可以顯著促進干細胞來源的心肌細胞的成熟[76]。

2.6 伊洛拉塞替

伊洛拉塞替也是一種ATP 競爭性泛AURK 抑制劑，對AURKA、AURKB 和AURKC 均表現出強大的抑制作用[77]，IC50分別為120、7、1 nmol/L，并且是VEGFR 和AURK 雙激酶抑制劑[78]。伊洛拉塞替對多種白血病、淋巴瘤、實體瘤細胞系有抗增殖活性（IC50為0.3～21 nmol/L）[78]。截至目前針對該藥物已經進行了4 項臨床試驗，包括3 項I 期試驗和1 項II 期試驗，所有這些試驗都針對晚期實體瘤進行概念驗證和藥效學/藥動學分析，目前已確立最大耐受劑量為180 mg（口服、1 次/d），最常見的治療相關不良事件分別為疲勞、厭食和高血壓[77]。

2.7 TAK-901

TAK-901 是一種ATP 競爭性泛AURK 抑制劑，對AURKA 和AURKB 的IC50分別為21、15 nmol/L[79]，是另一個對AURKC 幾乎沒有選擇性的泛AURK 抑制劑。體外療效已在多種癌癥細胞系中得到證實，IC50＝40～500 nmol/L，EC50＝50～200 nmol/L[79]。研究發(fā)現在膠質母細胞瘤U-87MG 中TAK-901 以劑量相關方式顯著降低了細胞生長、活力、自我更新、遷移和侵襲，并誘導細胞凋亡和細胞周期停滯，其機制可能與TAK901 下調膽固醇調節(jié)元件結合蛋白1（SREBP1）的表達和激活有關[80]。目前已有2 項針對TAK-901 的I 期臨床試驗啟動。

2.8 BI 847325

BI 847325 是5-烷基吲哚酮衍生物，是選擇性絲裂原活化的細胞外信號調節(jié)激酶（MEK）和泛AURK 雙激酶ATP 競爭性抑制劑[81]，對AURKA、AURKB 和AURKC 的IC50分別為25、3、15 nmol/L[82]。體內外模型顯示，BI 847325 已在許多細胞系有抗腫瘤效果，并且對BRAF、KRAS 突變陽性的惡性腫瘤最顯著[1]。每天以10 mg/kg 的劑量ig給藥BI 847325 已被證明在BRAF 和KRAS 突變的小鼠異種移植物模型有效[83]。BI 847325 可通過抑制MEK 克服了BRAF 抑制劑耐藥性，這種作用在BRAF 抑制劑獲得性耐藥模型中得到了進一步的檢驗和證明[1]。已有研究證實MEK 抑制劑曲美替尼和泛AURK 抑制劑BI-831266 聯合使用可有效抑制胰腺導管腺癌小鼠移植物模型的生長[84]，因此鑒于BI 847325 是MEK 和泛AURK 雙激酶抑制劑，或許BI 847325 單藥用于胰腺導管腺癌也能取得理想抗腫瘤活性。最新的研究發(fā)現BI 847325 可誘導甲狀腺癌細胞凋亡，在體外三維培養(yǎng)模型中觀察到，使用BI 847325 處理在分子和/或細胞水平上降低了多藥耐藥性、細胞周期進展、增殖、血管生成和侵襲[81]。1 項針對BI 847325 用于晚期實體惡性腫瘤的I 期臨床試驗已經開始。

3 其他泛AURK 抑制劑

還有數個通過臨床前驗證的泛AURK 抑制劑，有ZM447439、PHA-680632、逆轉素（Reversine）、GSK650394、CCT129202、CCT137690、槲皮素、吲哚-2-酮衍生物、LXY18 等，大多數表現出抗腫瘤活性，尚未啟動相關臨床試驗[85-93]。VX-680（MK-0457）、SNS-314、BI 811283、BI 831266、PF-03814735、阿立塞替已進入I 期臨床試驗階段，顯示出良好的耐受性，并正在推動未來的研究[94-96]。有部分天然產物，如杰多霉素可抑制AURKB，這可能是杰多霉素的抗腫瘤作用機制之一[97-98]。

將AURKB 抑制劑相關臨床試驗信息進行歸納總結，見表1（來源于ClinicalTrials.gov，數據截至2023 年10 月6 日）。

表1 AURKB 抑制劑臨床試驗信息Table 1 Clinical trials of AURKB inhibitors

4 結語

極光激酶是細胞分裂過程中保護遺傳穩(wěn)定的重要有絲分裂酶之一。這些酶的異常表達促進了正常細胞向癌細胞的轉化。由于AURKB 不可或缺的生理作用，多項針對該靶點的小分子抑制劑被研制出來以期應用到抗腫瘤治療。近年來AURKB 作為癌癥治療的潛在靶點取得了重大進展，這代表了抗癌藥物開發(fā)成果鼓舞人心。目前研發(fā)的AURKB 抑制劑在體內體外均顯示出理想的抗腫瘤效果，AURKB 選擇性抑制劑在臨床試驗中亦表現出良好的前景。隨著科學對癌癥的進一步深入了解，它們將繼續(xù)持續(xù)改進，抑制AURKB 活性的藥物未來應用于臨床應該是可行的、可實現的。

最新的研究在53 種不同來源的腫瘤細胞構建的移植瘤模型中發(fā)現，對AURKB 抑制劑敏感的腫瘤細胞表現出BH3 相互作用結構域死亡激動劑（BID）高表達的特點，進一步研究發(fā)現約6%的實體瘤患者BIDmRNA 高表達[99]。另有1 項治療則發(fā)現伴隨AURKA/AURKB 擴增的Burkitt 淋巴瘤患者對傳統(tǒng)治療極度不敏感[100]。肝細胞癌患者中AURKB 的表達與Child-Pugh 分級、微血管侵犯、Edmondson-Steiner 分級和腫瘤復發(fā)密切相關[101]。以上研究為如何篩選AURKB 抑制劑臨床潛在獲益患者提供思路。

發(fā)現高選擇性、強效和良好藥理特性的新型抑制劑是未來的任務。筆者認為針對AURKB 抑制劑的研究可重點關注4 個方向：（1）開發(fā)和測試更特異的AURKB 抑制劑；（2）納米制劑在降低抑制劑

的毒性負荷和提高其功效方面非常有前景，研究應集中在小分子AURKB 抑制劑納米制劑上；（3）設計臨床試驗策略時應納入AURKB 抑制劑與其他具有抗腫瘤活性的小分子抑制劑或傳統(tǒng)化療藥物或免疫治療的聯合治療；（4）通過基因檢測篩選潛在獲益患者亞群。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突