胡旭威 李作士 劉國元

1汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，汕頭 515000；2揭陽市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，揭陽 522000

重型顱腦損傷是因暴力直接或間接作用于頭部引起顱腦組織的嚴(yán)重?fù)p傷，格拉斯哥昏迷（GCS）評分在3～8分，昏迷時(shí)間一般大于6 h，是全球致殘率和致死率的主要原因之一，給全球醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］?；颊邆蟮纳窠?jīng)促炎因子參與介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)為繼發(fā)性腦損傷的重要機(jī)制［2］。3%高滲鹽水具有調(diào)節(jié)細(xì)胞外液的滲透壓，能有效改善腦水腫、維持腦灌注和減輕炎癥反應(yīng)等［3］，右美托咪定為高度選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎及氧化應(yīng)激等作用［4］。本研究探討3%高滲鹽水聯(lián)合右美托咪定對重型顱腦損傷患者神經(jīng)炎癥因子水平的影響，希望能為臨床減輕重型顱腦損傷患者繼發(fā)性腦損傷提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.臨床資料

前瞻性選取揭陽市人民醫(yī)院神經(jīng)外科2022 年9 月至2023 年8 月收治的58 例重型顱腦損傷患者作為研究對象。采用隨機(jī)、單盲法分為對照組和觀察組，各29 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為重型顱腦損傷，明確外傷史，GCS評分5～8分，昏迷時(shí)間＞6 h；CT明顯顱腦損傷，如硬膜下血腫、硬膜外血腫、腦挫裂傷等；年齡18～75 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其余嚴(yán)重臟器外傷或功能障礙（如嚴(yán)重肝腎功能不全）；合并嚴(yán)重感染；中樞性呼吸功能衰竭；嚴(yán)重高鈉血癥（血鈉濃度＞160 mmol∕L）；既往有神經(jīng)疾病病史如（癲癇、腦卒中、帕金森病等）。

2.方法

對照組采用甘露醇（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026395，250 ml∶50 g）與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行基礎(chǔ)治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用3%高滲生理鹽水［由氯化鈉溶液100 ml（石家莊四藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H13023202，100 ml∶0.9 g）+濃氯化鈉溶液30 ml（10 ml∕支，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026401）配置］及右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090248，2 ml∶200 μg）進(jìn)行強(qiáng)化治療，共3 d。應(yīng)用劑量3%高滲生理鹽水2 ml∕kg q8h iv，右美托咪定0.2 μg∕（kg·h）維持。受傷后12 h（T1）、24 h（T2）、48 h（T3）和72 h（T4）的清晨空腹時(shí)，抽取受試者的靜脈血樣本送至揭陽市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELLSA）法測定血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及中樞神經(jīng)特異蛋白（S100B）水平。

3.觀察指標(biāo)

兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的IL-6、TNF-α、NSE和S100B水平。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

在T1時(shí)，兩組患者的IL-6、TNF-α、NSE 和S100B 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。在T2、T3和T4時(shí)，兩組的神經(jīng)炎癥水平明顯升高，但觀察組的IL-6 和TNF-α水平低于對照組（均P＜0.05）。在T2、T3和T4時(shí)觀察組的NSE、S100B 水平均低于對照組（均P＜0.05），表明觀察組繼發(fā)性損傷的程度得到明顯改善。見表1。

表1 兩組重型顱腦損傷患者傷后不同時(shí)間點(diǎn)的IL-6、TNF-α、NSE和S100B水平比較（）

表1 兩組重型顱腦損傷患者傷后不同時(shí)間點(diǎn)的IL-6、TNF-α、NSE和S100B水平比較（）

注：對照組采用甘露醇與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行基礎(chǔ)治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用3%高滲生理鹽水及右美托咪定進(jìn)行強(qiáng)化治療。IL-6 為白細(xì)胞介素-6，TNF-α 為腫瘤壞死因子α，NSE 為神經(jīng)元特異性烯醇化酶，S100B 為中樞神經(jīng)特異蛋白。T1、T2、T3、T4分別為受傷后12 h、24 h、48 h、72 h

討論

創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生時(shí)，外力立即造成神經(jīng)系統(tǒng)損害。這種原發(fā)性損傷觸發(fā)了體內(nèi)神經(jīng)炎癥級聯(lián)以及新陳代謝和細(xì)胞變化在內(nèi)的繼發(fā)性神經(jīng)損害，稱為繼發(fā)性腦損傷。創(chuàng)傷性腦損傷后的神經(jīng)炎癥是持續(xù)神經(jīng)元損傷的關(guān)鍵因素［5］。顱腦損傷會激活神經(jīng)膠質(zhì)（小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）釋放神經(jīng)促炎因子，這種由神經(jīng)促炎因子（IL-6、TNF-α 等）介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)與缺血性腦損傷的病理生理密切相關(guān)，且是腦水腫發(fā)生、發(fā)展的重要介質(zhì)［6］。NSE 是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的一種酸性蛋白酶，它激活時(shí)可參與血腦屏障基膜主要成分（如層粘連蛋白、纖粘蛋白等）的降解，破壞血腦屏障的連續(xù)性及完整性，從而引起血腦屏障的通透性升高［7］。神經(jīng)細(xì)胞損傷崩解以及血腦屏障通透性增加是造成血清中NSE 水平增高的主要原因［8］。S100B 是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，它主要存在于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞中，在生理濃度時(shí)具有營養(yǎng)神經(jīng)的作用，如維護(hù)神經(jīng)元的穩(wěn)定性、刺激軸突的生長、調(diào)節(jié)突觸的可塑性及促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的再生等［9］。高水平的S100B 蛋白則具有神經(jīng)毒性作用，它可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)破壞細(xì)胞的完整性，從而促進(jìn)腦水腫的發(fā)生及產(chǎn)生炎癥反應(yīng)介質(zhì)誘導(dǎo)活性［10］。神經(jīng)炎癥涉及損傷后細(xì)胞和分子調(diào)控機(jī)制，包括神經(jīng)膠質(zhì)（小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）的激活，引起腦內(nèi)的促炎介質(zhì)（如IL、TNF）的釋放［11］，破壞血腦屏障并導(dǎo)致周圍免疫細(xì)胞的募集，引起細(xì)胞外穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)元興奮性的變化，造成細(xì)胞毒性及血管源性腦水腫的形成和顱內(nèi)壓的增加，這是導(dǎo)致腦血流受損的原因，并最終導(dǎo)致缺血區(qū)的發(fā)展和繼發(fā)性病變的進(jìn)展［12］。調(diào)控神經(jīng)炎癥反應(yīng)有助于改善神經(jīng)功能障礙，但目前對這種級聯(lián)炎癥反應(yīng)仍缺乏有效抑制措施［13］。

高滲鹽水和甘露醇是廣泛使用的高滲藥物，具有明確的顱內(nèi)壓緩解效果［14］。3%高滲鹽水是創(chuàng)傷性腦損傷患者的實(shí)用治療劑，因?yàn)樗鼈兡芙档惋B內(nèi)壓和提高GCS評分，與較高的高滲鹽水濃度相比并發(fā)癥（如橋腦中央髓鞘溶解）更低［15］。急性腦損傷后，機(jī)體嗜中性粒細(xì)胞激活，可以導(dǎo)致繼發(fā)性炎癥驅(qū)動的損傷。高滲鹽水因高滲性導(dǎo)致細(xì)胞收縮，細(xì)胞信號傳導(dǎo)發(fā)生改變［16］，抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化，抑制腦缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-6、TNF-a 等炎性因子，從而減輕潛在的繼發(fā)性損傷，減少腦水腫的發(fā)生［17］。右美托咪定是選擇性α2-腎上腺素能激動劑，在臨床上已廣泛用于鎮(zhèn)靜和麻醉，具有促進(jìn)手術(shù)恢復(fù)、減少阿片類藥物處方、降低交感神經(jīng)張力、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)器官等一系列優(yōu)點(diǎn)［18］。越來越多的動物研究表明，右美托咪定能有效改善各種腦和脊髓損傷相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局［19］。此外，越來越多的臨床試驗(yàn)報(bào)道了右美托咪定降低術(shù)后神經(jīng)功能障礙（如譫妄和中風(fēng)）的療效［20］，這強(qiáng)烈強(qiáng)調(diào)了右美托咪定做為神經(jīng)保護(hù)劑用于未來臨床的可能性。有研究已將右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)特性與其通過α2-腎上腺素能受體對神經(jīng)炎癥、凋亡、氧化應(yīng)激和突觸可塑性的調(diào)節(jié)聯(lián)系起來［21］。但是，仍然缺乏充分的循證指南來評估右美托咪定對抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)的抑制作用。

本研究結(jié)果顯示，T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)，觀察組TNF-α 及IL-6水平均低于對照組（均P＜0.05）。表明高滲鹽水聯(lián)合右美托咪定應(yīng)用于重型顱腦損傷患者可顯著抑制IL-6 和TNF-α等神經(jīng)炎癥因子的釋放，減輕腦水腫和改善腦血流，為腦組織修復(fù)提供良好的環(huán)境。且對于重型顱腦損傷患者具有腦保護(hù)作用，能明顯降低NSE 和S100B 等腦損傷標(biāo)志物的表達(dá)，減輕損傷后神經(jīng)炎癥所致的繼發(fā)性損傷，有一定的潛力，但仍需大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證其療效和安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突