申剛 趙偉偉 王夢君

1聊城市第三人民醫(yī)院藥劑科，聊城 252000；2聊城市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，聊城 252000

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是由多種病因所致的腎臟疾病，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿（＞3.5 g∕24 h）、低白蛋白血癥（白蛋白＜30 g∕L）及水腫等［1］。隨著病情進(jìn)展，白蛋白大量排出會(huì)加重水腫程度，可出現(xiàn)腹水、胸腔積液、縱膈積液等，進(jìn)而引發(fā)心力衰竭、肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥［2-3］。多數(shù)患者水腫為輕、中度，通過給予噻嗪類利尿劑及限鹽攝入，可緩解水腫癥狀，對于嚴(yán)重水鈉潴留引發(fā)的全身性水腫，通過飲食及單一利尿劑得不到有效控制［4-5］。近年來有研究顯示，新型利尿劑托伐普坦能拮抗血管升壓素（AVP）V2 受體，促進(jìn)自由水排出，利尿效果較強(qiáng)，在我國已被廣泛應(yīng)用于合并低鈉血癥的心力衰竭水腫、肝硬化腹水等疾病中，同時(shí)對腎功能具有保護(hù)作用，可降低患者腎損傷及惡化發(fā)生概率［6-7］。鑒于此，本研究前瞻性選取90 例NS 頑固性水腫患者，旨在討論托伐普坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療的應(yīng)用價(jià)值。報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料

通過前瞻性研究方式，依隨機(jī)數(shù)字表法將聊城市第三人民醫(yī)院2021年2月至2022年12月收治的90例NS患者分為常規(guī)組和研究組，各45 例。常規(guī)組女15 例，男30 例，年齡28～67（49.02±5.14）歲，病程6～32（15.59±4.36）個(gè)月；水腫程度：中度29 例，重度16 例；24 h 尿量（698.04±98.75）ml。研究組女16 例，男29 例，年齡30～68（48.76±4.98）歲，病程5～33（16.02±4.15）個(gè)月；水腫程度：中度27 例，重度18 例；24 h 尿量（703.45±103.45）ml。兩組資料（年齡、性別、病程、24 h 尿量、水腫程度）均衡可比（均P＞0.05）。⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：知情本研究并簽署同意書；符合NS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，經(jīng)反復(fù)利尿仍存在重度水腫；臨床資料齊全；水腫程度符合《臨床腎臟疾病經(jīng)典問答800 問》［9］制定的輕、中、重相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠及哺乳期婦女；過敏體質(zhì)及對本研究藥物過敏；合并心腦、肝功能障礙；伴有惡性腫瘤及感染性疾病；精神疾病、依從性差、不能堅(jiān)持治療。

本研究經(jīng)聊城市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（2021046）。

2.方法

兩組依病情均給予抑制免疫炎性反應(yīng)、降壓降脂、抗凝、抗血小板聚集等基礎(chǔ)治療。同時(shí)限鹽限水，低脂、低蛋白飲食。

2.1.常規(guī)組 予以氫氯噻嗪（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42022092）25 mg∕次，口服，1次∕d。

2.2.研究組 在常規(guī)組基礎(chǔ)上予以托伐普坦（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213152）15 mg∕d，第1 天早晚各服用7.5 mg，口服。以每日體質(zhì)量下降0.5 kg 為宜，如用藥后體質(zhì)量下降＞1 kg，第2 天用量減半；如血鈉濃度上升＞8 mmol∕L先暫停用藥，第2天下降后繼續(xù)用藥。用藥7 d后改為每天晨服7.5 mg。兩組均治療14 d。

3.療效評估標(biāo)準(zhǔn)

顯著改善：治療后水腫基本消失，腎功能指標(biāo)顯著改善，尿排量＞1 000 ml∕d；改善：治療后水腫及腎功能指標(biāo)有所改善，1 000 ml∕d≥尿排量≥400 ml∕d；無效：治療后水腫及腎功能指標(biāo)無變化甚至惡化，尿排量＜400 ml∕d?？傆行?（顯著改善＋改善）∕患者例數(shù)×100%。

4.觀察指標(biāo)

⑴體質(zhì)量及水腫消退時(shí)間：于治療期間觀察兩組水腫消退時(shí)間，于治療前后測量兩組體質(zhì)量。⑵腎功能指標(biāo)：于治療前后抽取兩組晨起空腹肘靜脈血5 ml，以半徑為8 cm，3 500 r∕min 速度離心10 min，得血清，置于-80 ℃冰箱。用全自動(dòng)生化分析儀（O-LYMPUS，型號：AU400 型）檢測腎功能，用酶聯(lián)免疫法檢測血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）。⑶尿常規(guī)：于治療前后收集兩組24 h 總尿量，用尿液分析儀（南京貝登醫(yī)療，型號OPM-151）檢測尿白蛋白（Upro）、尿鈉及尿鉀排泄量。⑷取上述兩組血清，以雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清胱抑素C（Cys-C）、N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）。⑸不良反應(yīng)：于治療期間觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組NS患者臨床療效比較

研究組總有效率為91.11%，高于常規(guī)組（73.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.87，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組腎病綜合征患者臨床療效比較[例（%）]

2.兩組NS患者水腫消退時(shí)間及體質(zhì)量比較

治療后研究組體質(zhì)量和水腫消退時(shí)間均低于常規(guī)組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組腎病綜合征患者治療前后體質(zhì)量與水腫消退時(shí)間比較（）

表2 兩組腎病綜合征患者治療前后體質(zhì)量與水腫消退時(shí)間比較（）

注：常規(guī)組給予氫氯噻嗪治療，研究組給予托伐普坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療；與同組治療前比較，aP＜0.05

3.兩組NS患者腎功能指標(biāo)比較

治療后研究組BUN、Upro、Scr 均低于常規(guī)組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組腎病綜合征患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組腎病綜合征患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（）

注：常規(guī)組給予氫氯噻嗪治療，研究組給予托伐普坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療；BUN 為血尿素氮，Upro 為尿白蛋白，Scr為血肌酐；與同組治療前比較，aP＜0.05

4.兩組NS患者尿常規(guī)比較

治療后研究組24 h 尿量高于常規(guī)組（P＜0.05）；兩組血鉀、尿鉀排泄量、尿鈉排泄量相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表4。

表4 兩組腎病綜合征患者治療前后尿常規(guī)比較（）

表4 兩組腎病綜合征患者治療前后尿常規(guī)比較（）

注：常規(guī)組給予氫氯噻嗪治療，研究組給予托伐普坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療；與同組治療前比較，aP＜0.05

5.兩組NS患者血清NT-proBNP、Cys-C、TGF-β比較

治療后研究組NT-proBNP、Cys-C、TGF-β 均低于常規(guī)組（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組腎病綜合征患者治療前后血清NT-proBNP、Cys-C、TGF-β比較（）

注：常規(guī)組給予氫氯噻嗪治療，研究組給予托伐普坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療；Cys-C為血清胱抑素C，NT-proBNP 為N末端腦鈉肽前體，TGF-β為轉(zhuǎn)化生長因子-β；與同組治療前比較，aP＜0.05

6.兩組NS患者不良反應(yīng)比較

研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率與常規(guī)組比較（13.33%比11.11%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.10，P＞0.05），見表6。

表6 兩組腎病綜合征患者不良反應(yīng)比較[例（%）]

討論

NS 水腫的發(fā)生是由多種機(jī)制參與病理生理過程的結(jié)果［10］。隨著NS 病情進(jìn)展，可致水腫惡性循環(huán)，出現(xiàn)難治性水腫，增加治療難度［11］。臨床常用利尿劑治療，但部分患者單一用藥達(dá)不到理想治療效果［12-13］。因此，醫(yī)學(xué)界致力尋找有效治療方案，以緩解患者病情，改善預(yù)后。

氫氯噻嗪為常用中效利尿劑，通過鈉鉀泵作用，促進(jìn)排尿，達(dá)到改善水腫目的［14］。有研究顯示，難治性水腫單一使用氫氯噻嗪未能達(dá)到理想臨床療效，同時(shí)會(huì)造成部分患者機(jī)體電解質(zhì)紊亂，影響治療效果［15-16］。近年來有研究表明托伐普坦在腎臟疾病中有較好療效，其為選擇性AVP V2受體拮抗劑，主要通過阻止精氨酸血管升壓素與腎集合管AVP V2 受體結(jié)合，從而減少腎臟水重吸收，增加機(jī)體自由水清除，減輕容量負(fù)荷，達(dá)到利尿、消腫效果，且過程不排鈉，升高血鈉水平，可用于治療低血鈉癥［17-20］。在本研究中，對于NS 頑固性水腫采用托伐普坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療后總有效率高于常規(guī)組，BUN、Upro、Scr、24 h尿量、體質(zhì)量、水腫消退時(shí)間均低于常規(guī)組（均P＜0.05），提示兩藥聯(lián)合能提高治療效果，增加尿量，穩(wěn)定電解質(zhì)平衡，減少腎損傷，緩解水腫，降低體重。其原因在于托伐普坦與傳統(tǒng)利尿劑相比，不增加電解質(zhì)排泄，不刺激神經(jīng)激素，不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)［21］；且能增大腎臟血流、減少腎血管阻力，提高腎小球?yàn)V過率［22］；并僅作用于水通道蛋白，減少水重吸收而發(fā)揮利尿作用，同時(shí)在利尿劑抵抗?fàn)顟B(tài)下仍可發(fā)揮作用，從而避免了利尿劑常見的電解質(zhì)紊亂、腎功能損害等不良反應(yīng)［23-24］。

腎臟是尿酸排泄主要器官，腎病患者腎小球?yàn)V過率減弱，導(dǎo)致體內(nèi)代謝物潴留，進(jìn)而促使尿酸異常排泄，引起Cys-C、NT-proBNP 升高［25-27］。其中NT-proBNP 可擴(kuò)充血管利尿排鈉作用，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)，其水平異常變化可反映腎臟疾病程度［28-29］。TGF-β表達(dá)升高能誘發(fā)腎小球基底膜增厚，引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球纖維化［30-31］。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組NT-proBNP、Cys-C、TGF-β低于常規(guī)組，表明托伐普坦聯(lián)合氫氯噻嗪能改善腎功能。兩藥聯(lián)用通過不同靶點(diǎn)增加腎血流量，血液超濾清除機(jī)體水分，同時(shí)互相彌補(bǔ)藥物作用不足，達(dá)到治療效果。此外，兩組不良反應(yīng)無明顯差異，本研究通過患者機(jī)體反應(yīng)調(diào)整托伐普坦劑量，未出現(xiàn)高鈉血癥等其他不良事件，表明在氫氯噻嗪的基礎(chǔ)上加用托伐普坦患者可以耐受，相對安全可靠，且療效較好。

綜上所述，采用托伐普坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療NS 頑固性水腫能提高治療效果，減輕腎損傷，維持電解質(zhì)平衡，增加排尿量，促使體質(zhì)量減輕，且不增加不良反應(yīng)。但由于托伐普坦價(jià)格昂貴，臨床利用率較低，本研究選取樣本量少，文中數(shù)據(jù)可能會(huì)存在差異，其安全性、療效還需聯(lián)合多中心收集更多病例，做進(jìn)一步深入分析證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明申剛：試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、撰寫文章、統(tǒng)計(jì)分析；趙偉偉：采集∕分析書籍、文章修改、對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱；王夢君：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、分析數(shù)據(jù)、對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱