謝燕 陳玉瑩 江錦鴻

廣東省第二中醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣州 510095

卵巢癌是女性生殖器官常見(jiàn)的惡性腫瘤，其患病概率僅次于子宮頸癌和子宮體癌［1］。據(jù)Momenimovahed 等［2］研究表明，在沒(méi)有保護(hù)因素的情況下，卵巢癌的終生風(fēng)險(xiǎn)約為2.7%。另有研究表明，早期卵巢癌5 年生存率明顯高于中晚期，可達(dá)80%以上，但因其發(fā)病癥狀難發(fā)現(xiàn)，70%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，晚期卵巢癌患者多在1 年內(nèi)復(fù)發(fā)，該疾病是婦科腫瘤中病死率最高的疾?。?］。因而，卵巢癌的初期診斷尤為重要，可以較大程度降低病死率，改善患者的生活質(zhì)量。目前，卵巢癌的早期診斷是基于使用血清糖類(lèi)抗原（carbohydrate antigen 125，CA125）和血清人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4），CA125 是常用的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，但其特異度較低，臨床應(yīng)用有一定的限制。HE4 是一種新的卵巢癌標(biāo)志物，已被證明在卵巢癌組織中表達(dá)顯著，但在正常卵巢中不太可能表達(dá)［4］。因此，HE4 測(cè)試對(duì)診斷卵巢癌有很大價(jià)值，但因其敏感度不高，在應(yīng)用中也存在一定的影響。為了提高卵巢癌早期的診斷率，Moore等［5］提出卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA），ROMA 指數(shù)是CA125 和HE4 的結(jié)合，對(duì)診斷卵巢癌具有較高的特異度和敏感度，可以較大程度減少假陰性率，提高卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性。驗(yàn)后概率主要是衡量測(cè)試結(jié)果異常時(shí)疾病進(jìn)展的可能性，在實(shí)際工作中它有更多的臨床意義。驗(yàn)后概率的基本原理是貝葉斯定理，即根據(jù)敏感度和特異度計(jì)算不同疾病概率的測(cè)后概率，以確定不同疾病發(fā)生的概率，這是一種基本的概率學(xué)理念，有助于醫(yī)學(xué)工作者更好的理解診斷實(shí)驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)用在對(duì)疾病的風(fēng)險(xiǎn)管理方面［6］。通過(guò)meta 分析得出的似然比推算驗(yàn)后概率，為臨床應(yīng)用ROMA指數(shù)診斷卵巢癌提供更多信息。

meta 分析是一種新的文獻(xiàn)分析方法，通過(guò)增加樣本量的方式來(lái)改善和加強(qiáng)測(cè)試的有效性，從而提高結(jié)果的可信度。通過(guò)這些大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為臨床醫(yī)生提供了大量的證據(jù)，以便對(duì)卵巢癌患者進(jìn)行早期檢測(cè)和及時(shí)給予治療。因此，本研究利用循證醫(yī)學(xué)Meta分析，全面收集國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)ROMA 指數(shù)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值［7］，同時(shí)結(jié)合合并敏感度（sensitivity，Sen）、合并特異度（specificity，Spe）、合并陽(yáng)性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、合并陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、診斷優(yōu)勢(shì)比（diagnostic odds ratio，DOR）和合并受試者工作特征曲線(xiàn)（summary receiver operating characteristic curve，SROC）等指標(biāo)，且應(yīng)用似然比推算出驗(yàn)后概率，進(jìn)一步探討ROMA 指數(shù)在臨床診斷卵巢癌的應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

1.研究對(duì)象

所有金標(biāo)準(zhǔn)病理診斷為卵巢癌的患者及作為對(duì)照組的卵巢良性疾病病例和健康體檢人群，通過(guò)采集研究對(duì)象的靜脈血進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算出ROMA指數(shù)數(shù)值。

2.文獻(xiàn)檢索策略

在英文文獻(xiàn)檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)的和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)中，檢索2009 年1 月至2021 年12 月以ROMA 指數(shù)、卵巢癌、ROMA、ovarian cancer為關(guān)鍵詞的中英文文獻(xiàn)。

3.納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)卵巢癌進(jìn)行了ROMA 指數(shù)計(jì)算；納入的文獻(xiàn)是2009年1月至2021年12月在國(guó)內(nèi)和國(guó)外發(fā)表的；所選文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)需存在卵巢癌組、對(duì)照組的病例對(duì)照。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：每組對(duì)照樣本量少于50 例；無(wú)法提取ROMA 指數(shù)的陽(yáng)性、陰性原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；病例未進(jìn)行病理金標(biāo)準(zhǔn)確診；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

4.資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

4.1.文獻(xiàn)篩選與資料提取 根據(jù)制定的納入標(biāo)準(zhǔn)閱讀了所獲得的文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，然后對(duì)符合初步篩選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，以確保納入的文獻(xiàn)符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入13 篇符合的文獻(xiàn)。從納入的文獻(xiàn)中獲得以下數(shù)據(jù)：研究的作者、發(fā)表時(shí)間、每組病例數(shù)、ROMA 指數(shù)診斷卵巢癌的真陽(yáng)性（true positive，TP）、假陽(yáng)性（false positive，F(xiàn)P）、假陰性（false negative，F(xiàn)N）、真陰性（true negative，TN）。

4.2.質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)分析 ⑴質(zhì)量評(píng)價(jià)：運(yùn)用Review Manager 5.4 軟件采用QUADAS-2（Version 2 of the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies）量表對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)［8］，主要考慮4個(gè)方面：病例的選擇、要評(píng)估的研究、黃金標(biāo)準(zhǔn)，以及病例的過(guò)程和進(jìn)展。⑵數(shù)據(jù)分析：采用標(biāo)準(zhǔn)的Meta分析方法對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行診斷分析，使用Stata 15.1 統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算所納入文獻(xiàn)的合并敏感度、合并特異度、合并陽(yáng)性似然比、合并陰性似然比、DOR，并繪制和分析SROC，估計(jì)SROC 曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC），同時(shí)應(yīng)用似然比推算出ROMA 指數(shù)診斷卵巢癌的驗(yàn)后概率，95%置信區(qū)間（CI）被用作每個(gè)統(tǒng)計(jì)數(shù)字的區(qū)間估計(jì)。采用I2檢驗(yàn)來(lái)分析研究之間效果大小的異質(zhì)性，如研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之，則對(duì)每個(gè)研究采用固定效應(yīng)模型。進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果以漏斗圖呈現(xiàn)。

結(jié)果

1.納入文獻(xiàn)基本情況

通過(guò)檢索并結(jié)合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)共選取納入符合的中英文文獻(xiàn)13 篇，共3 167 例，其中卵巢癌組共1 391 例樣本，對(duì)照組共1 776例樣本。文獻(xiàn)選擇過(guò)程見(jiàn)圖1，收錄的文獻(xiàn)具體情況見(jiàn)表1。根據(jù)QUADAS-2 質(zhì)量評(píng)估量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，被納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量較好，見(jiàn)圖2、圖3。

表1 納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果條形圖

圖3 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.meta分析結(jié)果

文獻(xiàn)的異質(zhì)性分析結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P≤0.1，I2＞50%），采用了隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其合并敏感度為0.91（95%CI0.88～0.94），合并特異度為0.93（95%CI0.83～0.97），見(jiàn)圖4。合并DOR 為90.76（95%CI46.12～178.60），見(jiàn)圖5。根據(jù)SROC 圖，可得出AUC 為0.95（95%CI0.93～0.97），見(jiàn)圖6，綜合SROC平面上的點(diǎn)分布呈臂長(zhǎng)模式，表明調(diào)查之間存在閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性，各研究對(duì)卵巢癌的診斷比匯總見(jiàn)表2。合并陽(yáng)性似然比為12（95%CI5.1～30.4），合并陰性似然比為0.09（95%CI0.07～0.13），前比=驗(yàn)前概率∕（1-驗(yàn)前概率）。診斷概率：驗(yàn)后比=陽(yáng)性似然比×驗(yàn)前比；診斷概率=驗(yàn)后比∕（1+驗(yàn)后比）。漏診概率：驗(yàn)后比=陰性似然比×驗(yàn)前比；漏診概率=驗(yàn)后比∕（1+驗(yàn)后比）。

表2 各研究對(duì)卵巢癌的診斷比匯總

圖4 ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的靈敏度（A）與特異度（B）森林圖

圖5 ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的DOR森林圖

圖6 ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的SROC

圖7 ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的驗(yàn)后概率圖

3.偏倚分析

倒漏斗圖是一種定性識(shí)別發(fā)表偏倚最常用的方法，如果漏斗圖是對(duì)稱(chēng)的，意味著沒(méi)有偏差，如果有偏差，漏斗圖是不對(duì)稱(chēng)的［22］。由于漏斗圖是基于這樣的假設(shè)：效果大小的準(zhǔn)確度與樣本量成正比，樣本量小的研究準(zhǔn)確度低，分布在底部，分散在四周，而樣本量大的研究則相反。Deek漏斗圖中，P＞0.1，認(rèn)為沒(méi)有足夠證據(jù)證明發(fā)表存在偏倚。在本研究中，使用Stata 15.1軟件進(jìn)行分析，以DOR 為橫坐標(biāo)，以1∕［root（ESS）］為縱坐標(biāo)繪制Deek 漏斗圖，見(jiàn)圖8。Deek 對(duì)稱(chēng)性檢驗(yàn)顯示P=0.79，說(shuō)明納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

圖8 ROMA指數(shù)評(píng)估卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析漏斗圖

討論

meta分析是將幾個(gè)具有相同目的的獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的過(guò)程，可以對(duì)研究結(jié)果的差異來(lái)源進(jìn)行檢驗(yàn)。其目的是增加測(cè)試的內(nèi)容，減少由于隨機(jī)誤差造成的變化，提高測(cè)試的效率，得到更為可靠可信的結(jié)論。因此，Meta分析能對(duì)證據(jù)進(jìn)行更客觀的評(píng)估，對(duì)效應(yīng)率進(jìn)行更準(zhǔn)確和無(wú)偏見(jiàn)的評(píng)估，并能說(shuō)明各研究結(jié)果的異質(zhì)性。

大部分卵巢癌患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于晚期。因此，提高卵巢癌的早期診斷和進(jìn)行徹底的術(shù)前評(píng)估，對(duì)患者的治療和預(yù)后非常重要［23］。CA125作為診斷卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物，比其他標(biāo)志物具有明顯的靈敏度優(yōu)勢(shì)［24］。但其特異度不高，因此，許多科學(xué)家努力研究診斷卵巢癌的新型腫瘤標(biāo)志物，2008 年Moore 等［25］研究表明，血清HE4 敏感度和特異度比CA125 高，而二者聯(lián)合對(duì)卵巢癌診斷的靈敏度和特異度處于較高水平。因此，Moore 等［5］于2009年提出了ROMA指數(shù)。本研究有13 篇論文被納入meta 分析，以進(jìn)一步研究ROMA指數(shù)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值。

本文通過(guò)meta 分析顯示，合并Sen 為0.91，合并Spe 為0.93，+LR 為12，-LR 為0.09。根據(jù)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)理論，具有鑒別診斷價(jià)值的指標(biāo)是在特異度75%的前提下，敏感度要高達(dá)80%以上［26］。ROMA 指數(shù)已被發(fā)現(xiàn)對(duì)診斷卵巢癌具有高度的靈敏度和特異度，這進(jìn)一步證實(shí)了ROMA 指數(shù)對(duì)診斷卵巢癌的價(jià)值。ROMA指數(shù)有著較高的+LR，表明在診斷陽(yáng)性患者中具有優(yōu)勢(shì)。DOR是陽(yáng)性似然比和陰性似然比的比值，該值越高說(shuō)明診斷試驗(yàn)的鑒別能力越好，本次研究DOR 為90.76。在Meta 分析中，SROC 上最接近左上角的點(diǎn)是該指標(biāo)靈敏度和特異度的最佳位置，本研究得到的SROC圖可以得出所納入的研究文獻(xiàn)敏感度和特異度都較高，同時(shí)AUC 在0.9 以上，說(shuō)明診斷價(jià)值高。本研究SROC 圖所得出的AUC 也可以看出，RONA 指數(shù)在卵巢癌的診斷中很重要。ROMA 指數(shù)是研究人員在2009 年根據(jù)CA125 和HE4 計(jì)算出的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，它減少了一個(gè)因素的假陽(yáng)性率，提高了卵巢癌診斷的靈敏度和特異度［27］。同時(shí)，本研究通過(guò)似然比推算并繪制圖表得出，當(dāng)驗(yàn)前概率為2.7%時(shí)，ROMA 指數(shù)對(duì)卵巢癌的診斷概率為26%，漏診率為0。從數(shù)據(jù)可以看出，在人群篩查卵巢癌時(shí)，由于患病率僅為2.7%，正常人中也可能出現(xiàn)相當(dāng)一部分的假陽(yáng)性。因此，在人群篩查中，被檢者出現(xiàn)異常結(jié)果但又未出現(xiàn)癥狀時(shí)，不能輕易作出判斷，但是當(dāng)ROMA 指數(shù)正常，被檢者無(wú)異常癥狀時(shí)，可以排除卵巢癌的可能。

本研究具有一定的創(chuàng)新性，但也存在一定的局限性。ROMA 指數(shù)近年來(lái)在卵巢癌的診斷中有一定的作用，而且有許多科學(xué)家在這一領(lǐng)域進(jìn)行了研究。本文通過(guò)增加樣本量，對(duì)一些獨(dú)立研究的結(jié)果進(jìn)行了系統(tǒng)、客觀和全面的分析，這有助于改善和加強(qiáng)測(cè)試的有效性，從而提高結(jié)果的可靠性。并且，通過(guò)引入驗(yàn)后概率這一方法，彌補(bǔ)敏感度、特異度等指標(biāo)難以達(dá)到臨床價(jià)值評(píng)價(jià)這方面的不足，在臨床工作中，可以根據(jù)結(jié)果異常時(shí)來(lái)判斷患疾病的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床提供更多的信息。局限性：所納入的文獻(xiàn)主要以中英文為主，未納入其他語(yǔ)言的相關(guān)文獻(xiàn)，在語(yǔ)言上容易造成偏倚；選取文獻(xiàn)時(shí)，未注意到文獻(xiàn)所確定的閾值及實(shí)驗(yàn)方法，這些因素可能對(duì)診斷結(jié)果存在異常；選取文章時(shí)未注意文獻(xiàn)中研究對(duì)象的年齡、種族等信息，可能會(huì)對(duì)本研究有一定的影響。

綜上所述，ROMA 指數(shù)對(duì)卵巢癌診斷的特異度和靈敏度較高，是對(duì)卵巢癌診斷的有利指標(biāo)。但由于所納入的文獻(xiàn)病例分散，后期研究中還需要收集更多的樣本來(lái)證實(shí)。本研究證實(shí)了ROMA 指數(shù)對(duì)卵巢癌的診斷的特異度和靈敏度較高，且ROMA 指數(shù)是診斷卵巢癌的有利指標(biāo)，該研究得出ROMA 指數(shù)診斷卵巢癌的驗(yàn)后概率，為臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)卵巢癌提供更多信息，以便對(duì)卵巢癌患者進(jìn)行早期的檢測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)管理。

作者貢獻(xiàn)聲明謝燕：研究設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)刪選、數(shù)據(jù)提取、統(tǒng)計(jì)分析、撰寫(xiě)文章；陳玉瑩：研究設(shè)計(jì)、文章修改、統(tǒng)計(jì)分析；江錦鴻：研究設(shè)計(jì)、指導(dǎo)