王曉毅 閻拂蒙 于潔 鄧秀芝 王毅力

威海市立醫(yī)院血液科，威海 264200

血液病患者尤其在化療后中性粒細(xì)胞缺乏時極易合并各種病原體感染而引起發(fā)熱［1］。急性白血病患者合并肺結(jié)核常見，但合并肝結(jié)核少見［2］?，F(xiàn)報道1例威海市立醫(yī)院收治的急性白血病患者化療后出現(xiàn)發(fā)熱，初期考慮隱球菌感染可能，后經(jīng)影像學(xué)、肝組織病理檢查及診斷性抗結(jié)核治療等，最終診斷為肝結(jié)核。

臨床資料

患者，女，21 歲，既往體健，因“胸悶、憋氣半月”于2020年6月8日收治于威海市立醫(yī)院呼吸科。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏76次∕min，呼吸19次∕min，血壓117∕69 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清，精神一般，輕度貧血貌，全身皮膚黏膜未見出血點(diǎn)；右下肺呼吸音低、叩診濁音，左肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心律齊，心音可，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹軟，肝肋下未觸及，脾左肋下約4 cm質(zhì)韌、表面光滑、無壓痛，雙下肢無水腫。胸腹CT：右側(cè)胸腔積液；右肺多發(fā)斑片影，左肺小斑片狀磨玻璃影，考慮炎癥；脾臟增大；肝臟形態(tài)、大小未見異常改變，肝實(shí)質(zhì)未見異常密度灶。血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）計數(shù)為33.55×109∕L，血紅蛋白（Hb）為95 g∕L，血小板（PLT）計數(shù)為67×109∕L；外周血白細(xì)胞形態(tài)可見原始細(xì)胞。骨髓穿刺示急性淋巴細(xì)胞白血病，骨髓涂片全片以淋巴細(xì)胞系統(tǒng)增生為主，原幼淋巴細(xì)胞占91%；骨髓細(xì)胞免疫分型符合急性T 淋巴母細(xì)胞白血病階段。綜合患者臨床資料最終確診為急性T 淋巴母細(xì)胞白血病。2020年6月9日轉(zhuǎn)入血液科，完善乙型及丙型肝炎相關(guān)檢查未見異常，結(jié)合呼吸科相關(guān)檢查考慮合并肺部感染，給予哌拉西林他唑巴坦抗感染治療。2020年6月10日開始按VDCLP 方案：長春地辛（4 mg，第1、8、15、22 天）+柔紅霉素（45 mg∕m2∕d，第1～3天、第15～17天）+環(huán)磷酰胺（450 mg∕m2，第2、5、16、19 天）+培門冬酶（3 750 IU，第4、19 天）+潑尼松龍（60 mg∕d，第1～14 天；30 mg∕d，第15～21 天；15 mg∕d，第22～28 天）化療，1 周后進(jìn)入骨髓抑制期。2020 年6 月17 日血常規(guī)：WBC 計數(shù)為0.25×109∕L，中性粒細(xì)胞計數(shù)為0.04×109∕L，Hb 為67 g∕L，PLT 計數(shù)為19×109∕L。2020 年6 月18 日出現(xiàn)高熱，最高39.8 ℃，畏寒，無寒戰(zhàn)，咳嗽，咳少量黏白痰，C-反應(yīng)蛋白為102.21 mg∕L，血培養(yǎng)未培養(yǎng)出致病菌，胸部CT 雙肺見斑片狀密度增高影，痰查結(jié)核桿菌陰性，痰培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌（+++）中量、產(chǎn)ESBLs菌株、多重耐藥，考慮肺部感染加重，結(jié)合藥敏試驗結(jié)果停用哌拉西林他唑巴坦，改用美羅培南治療后體溫控制。2020年7月16日復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)未見原始淋巴細(xì)胞，白血病微小殘留可見1.12%異常T淋巴母細(xì)胞，基本達(dá)到完全緩解狀態(tài)。2020年7 月23 日患者再度出現(xiàn)高熱，最高39.6 ℃，無咳嗽咳痰，無腹痛腹脹等癥狀，血常規(guī)：WBC 計數(shù)為10.34×109∕L，中性粒細(xì)胞計數(shù)為7.56×109∕L，Hb為82 g∕L，PLT計數(shù)為382×109∕L。炎癥指標(biāo)：C-反應(yīng)蛋白為123.01 mg∕L、降鈣素原為0.19 μg∕L、血沉為52 mm∕h。肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶70.4 U∕L，谷草轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素及間接膽紅素均正常。胸腹部CT：左肺下葉磨玻璃影、肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、脾大，給予美羅培南并替考拉寧等抗細(xì)菌感染，發(fā)熱未控制。2020 年7 月27 日超聲引導(dǎo)下肝結(jié)節(jié)穿刺活檢，病理：肝竇充血、肝細(xì)胞腫脹、部分呈空泡樣改變，可見纖維結(jié)締組織增生，其內(nèi)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞聚集。同期行3 次血培養(yǎng)及2 次G 試驗、GM 試驗均陰性。結(jié)合血液疾病特點(diǎn)考慮存在播散性隱球菌感染可能，加用氟康唑治療，仍反復(fù)高熱，調(diào)整為卡泊芬凈、伏立康唑加強(qiáng)抗真菌感染力度，體溫未控制。2020年8月9日磁共振（MR）示（圖1）：⑴肝內(nèi)多發(fā)異常信號，不除外感染，請結(jié)合臨床除外白血病細(xì)胞浸潤；⑵脾大?；颊吖撬杓?xì)胞學(xué)及白血病微小殘留提示白血病控制，臨床不考慮白血病細(xì)胞浸潤，其持續(xù)高熱，抗感染治療效果差，2020 年8 月17 日轉(zhuǎn)至省級三甲醫(yī)院，予兩性霉素B 等繼續(xù)抗真菌感染，仍發(fā)熱，遂于8月26日再次超聲引導(dǎo)下肝結(jié)節(jié)穿刺活檢，病理報告：肝細(xì)胞中度脂肪變性并廣泛纖維結(jié)締組織增生，其內(nèi)查見多灶性干酪樣壞死，壞死局部肉芽腫形成，壞死中央?yún)^(qū)大量中性粒細(xì)胞滲出。根據(jù)患者病歷資料考慮結(jié)核病變可能性大。隨后診斷性給予異煙肼（0.3 g，qd）、利福平（0.45 g，qd）、吡嗪酰胺（0.75 g，bid）、乙胺丁醇（0.75 g，qd）抗結(jié)核治療，體溫漸降至正常，最終診斷為肝結(jié)核。2020 年9 月5 日出院，規(guī)律口服上述抗結(jié)核藥物，9 月29 日于威海市立醫(yī)院復(fù)查MR（圖2），見肝內(nèi)多發(fā)異常信號較前減少，繼續(xù)抗結(jié)核治療，并規(guī)律化療控制急性白血病，監(jiān)測病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)高熱。

圖1 患者，女，急性白血病合并肝結(jié)核，抗結(jié)核治療前肝臟MR示肝內(nèi)多發(fā)異常信號 圖2 患者，女，急性白血病合并肝結(jié)核，抗結(jié)核治療后肝臟MR示肝內(nèi)異常信號較抗結(jié)核治療前減少

討論

肝結(jié)核是肺外結(jié)核的一種，在臨床中屬于極少見的疾病［3］。我國2019 年所登記報告的73.8 萬例結(jié)核病患者中，肺外結(jié)核只占5%，而且基本是結(jié)核性胸膜炎，其他肺外結(jié)核則少見，僅占0.66%［4］。大部分血液腫瘤患者在化療后易發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏，常常合并各種感染從而引起發(fā)熱，感染部位以肺最常見，次之分別為肛周、上呼吸道、血流等，對病原體的分析結(jié)果顯示涵蓋了細(xì)菌、真菌、病毒等［1］。在這些血液病相關(guān)感染的研究中，相較于其他病原體，結(jié)核感染并不多見，肝臟也不是感染的常見部位，而關(guān)于急性白血病患者肝結(jié)核的報道則更少［5-7］。李虹艾等［2］分析國內(nèi)229 例白血病合并結(jié)核感染病例，其主要以肺結(jié)核為主，僅有的29例肺外結(jié)核中并未述及存在肝結(jié)核。推測原因并非白血病患者不易合并肝結(jié)核，而是肝結(jié)核臨床表現(xiàn)不典型，一般輔助檢查缺乏特異性，易出現(xiàn)誤診或漏診，加之二者間諸如發(fā)熱、肝脾腫大、貧血等表現(xiàn)相似，容易產(chǎn)生混淆，進(jìn)一步增加了肝結(jié)核的診斷難度［8-9］。

發(fā)熱是肝結(jié)核最常見的臨床表現(xiàn)，國內(nèi)方秀才等［10］分析北京協(xié)和醫(yī)院35 年間經(jīng)病理確診的52 例肝結(jié)核患者中有50 例表現(xiàn)為發(fā)熱，且熱型多為弛張熱，亦可表現(xiàn)為不規(guī)則熱和午后低熱，往往伴有腹脹、腹痛，多為右上腹或肝區(qū)持續(xù)性脹痛、隱痛，黃疸和腹水、腹部包塊等并不常見，85%～95%的患者存在不同程度肝腫大，約半數(shù)伴有脾腫大及周圍淋巴結(jié)腫大等。肝結(jié)核的普通實(shí)驗室檢查可有貧血、白細(xì)胞增多或減少、血沉增快、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高、堿性磷酸酶升高、低白蛋白血癥以及γ-球蛋白增高等

表現(xiàn)［10-11］。雖然這些普通的實(shí)驗室指標(biāo)并不具有特異性，對結(jié)核的診斷與鑒別診斷意義不大，但相較血液病患者來說，是比較容易獲得的實(shí)驗室檢查，當(dāng)血液病患者出現(xiàn)發(fā)熱時應(yīng)關(guān)注此類檢查結(jié)果，以期盡早發(fā)現(xiàn)異常、擴(kuò)展診療思路［12］。若發(fā)熱原因一時未查明，可以通過鑒別結(jié)核特異性及靈敏度相對較高的結(jié)核感染T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗、實(shí)時熒光PCR、基因芯片技術(shù)、DNA測序等檢測方法，幫助臨床醫(yī)師鑒別、判斷［13］。

肺結(jié)核通過典型的臨床表現(xiàn)、肺部影像和病原學(xué)檢查診斷相對容易，而肺外結(jié)核臨床表現(xiàn)多樣，尤其肝結(jié)核影像學(xué)缺乏特異性。因此，通過穿刺活檢或手術(shù)等獲取組織病理學(xué)證據(jù)是確診的最直接方法，但肺外結(jié)核發(fā)病部位含菌量低、穿刺部位易出血影響取材等因素致使其診斷困難［14-16］。針對缺乏病理學(xué)或細(xì)菌學(xué)診斷證據(jù)而臨床高度懷疑肝結(jié)核者，診斷性抗結(jié)核治療也是臨床確診的有效手段［17］。

本文報道的該例急性白血病合并肝結(jié)核患者，前后兩次肝結(jié)節(jié)穿刺活檢以獲取病原學(xué)證據(jù)，但初次肝結(jié)節(jié)穿刺活檢期間并未考慮到結(jié)核感染。給予廣譜強(qiáng)有力的抗細(xì)菌、真菌治療，體溫未得到有效控制，于外院繼續(xù)抗真菌治療無效。再次行肝結(jié)節(jié)穿刺活檢結(jié)合臨床資料考慮存在結(jié)核感染，經(jīng)診斷性抗結(jié)核治療有效，最終確診。分析本例未及時診斷肝結(jié)核的原因包括以下幾點(diǎn)：⑴肝結(jié)核影像學(xué)表現(xiàn)多樣、不具特異性［18］；⑵肝結(jié)核活檢組織病理學(xué)檢查未見典型表現(xiàn)；⑶急性白血病疾病本身的臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、貧血、肝脾大等與肝結(jié)核表現(xiàn)相似［9］；⑷受血液疾病，尤其中性粒細(xì)胞缺乏時多合并革蘭陰性菌、真菌感染等影響，臨床醫(yī)師慣性思維，未早期考慮到結(jié)核病，未行結(jié)核感染相關(guān)檢查等［12，19］。

對于機(jī)體免疫力低下，諸如急性白血病患者，尤其在化療后中性粒細(xì)胞缺乏時期，若出現(xiàn)發(fā)熱原因不明，經(jīng)抗細(xì)菌、真菌感染治療無效，需考慮其他病原體感染可能，積極查找病原學(xué)證據(jù)［19］。除相應(yīng)的實(shí)驗室、影像學(xué)、病理學(xué)檢查之外，對懷疑結(jié)核感染者，進(jìn)行診斷性抗結(jié)核治療是必要的［9，20］。另外，由于血液病患者自身免疫力低且常常需要使用糖皮質(zhì)激素、化療甚至骨髓移植等治療措施，存在潛伏性結(jié)核感染激活風(fēng)險，故開始治療前應(yīng)常規(guī)完善結(jié)核感染的相關(guān)檢查［21］。而本例患者雖行痰查結(jié)核桿菌，但自始至終未進(jìn)行結(jié)核菌素試驗及T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗檢測等，故在臨床工作中應(yīng)完善相關(guān)檢查，避免延誤疾病診斷、治療。

作者貢獻(xiàn)聲明王曉毅：論文撰寫；閻拂蒙：資料收集；于潔：行政支持；鄧秀芝：論文修改；王毅力：指導(dǎo)