薛宇

11月17日，億帆醫(yī)藥發(fā)布公告，公司在研產(chǎn)品艾貝格司亭α注射液的生物制品許可申請(qǐng)獲FDA通過(guò)。此前不久，君實(shí)生物的特瑞普利單抗以及和黃醫(yī)藥的呋喹替尼均取得FDA批準(zhǔn)。不到一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，國(guó)內(nèi)已有三款新藥在美國(guó)成功獲批。

相比2022年出海接連遇阻，2023年可謂是中國(guó)創(chuàng)新藥出?！柏S收年”。中國(guó)創(chuàng)新藥已經(jīng)具備可與全球最強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手同臺(tái)競(jìng)技的技術(shù)實(shí)力，在國(guó)際上也實(shí)現(xiàn)了多個(gè)“首個(gè)” “首次”的突破，前景可期。

億帆醫(yī)藥的艾貝格司亭α注射液于2023年5月6日國(guó)內(nèi)上市，2023年11月17日獲FDA批準(zhǔn)上市，目前在EMA、巴西已完成原液現(xiàn)場(chǎng)核查。艾貝格司亭α注射液屬于長(zhǎng)效G-CSF藥物，是全球首個(gè)雙分子G-CSF Fc融合蛋白，用于預(yù)防及治療腫瘤患者在接受抗癌藥物出現(xiàn)的嗜中性粒細(xì)胞減少癥，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵抗感染的能力。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年G-CSF全球市場(chǎng)為60.2億美元，其中美國(guó)31億美元，以原研產(chǎn)品培非格司亭為主；根據(jù)觀研報(bào)告網(wǎng)數(shù)據(jù)，2020年中國(guó)已上市的G-CSF藥物總營(yíng)收約為97.31億元，其中長(zhǎng)效產(chǎn)品市場(chǎng)銷(xiāo)售額為63.29億元，占比約70%，預(yù)計(jì)長(zhǎng)效G-CSF藥物2030年銷(xiāo)售規(guī)模達(dá)到135.37億元。據(jù)西南證券預(yù)測(cè)，艾貝格司亭α注射液國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售峰值有望超30億元，海外銷(xiāo)售峰值有望超20億元。

值得說(shuō)明的是，億帆醫(yī)藥是中國(guó)境內(nèi)唯一與原研G-CSF產(chǎn)品做對(duì)比臨床研究的長(zhǎng)效G-CSF產(chǎn)品，且與長(zhǎng)效原研產(chǎn)品和短效原研產(chǎn)品進(jìn)行頭對(duì)頭對(duì)比研究中均達(dá)到臨床預(yù)設(shè)目標(biāo)。根據(jù)NMPA核準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)及艾貝格司亭α注射液在中國(guó)、歐洲及美國(guó)分別開(kāi)展的三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在一些具有臨床意義的指標(biāo)上，其臨床療效優(yōu)于原研短效升白藥非格司亭和長(zhǎng)效升白藥培非格司亭。

呋喹替尼和特瑞普利單抗雖然未實(shí)施頭對(duì)頭研究，但由于目前存在大量未滿足的治療需求，因此順利獲得FDA批準(zhǔn)。

和黃醫(yī)藥的呋喹替尼是美國(guó)首個(gè)且唯一獲批用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的針對(duì)全部三種VEGF受體激酶的高選擇性抑制劑。11月9日，和黃醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其合作伙伴武田取得呋喹替尼三線結(jié)直腸癌治療的FDA批準(zhǔn)，較原定的目標(biāo)審評(píng)日期提早了超過(guò)20天。而在獲批不到48小時(shí)內(nèi)，當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月10日，呋喹替尼已經(jīng)開(kāi)出首張?zhí)幏健?/p>

這是因?yàn)檗D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌沒(méi)有特別好的治療方法，需求極為迫切。美國(guó)每年新增約15萬(wàn)例結(jié)直腸癌患者，約70%的結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后較差，其三線治療仍是一大難題，美國(guó)近十年尚未有新的靶向療法上市。呋喹替尼國(guó)際多中心研究結(jié)果顯示，呋喹替尼在三線轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中展現(xiàn)出更優(yōu)異的療效與安全性（非頭對(duì)頭）。根據(jù)CSCO診療指南，呋喹替尼已成為三線結(jié)直腸癌治療I級(jí)推薦治療方案。2022年呋喹替尼同適應(yīng)癥競(jìng)品瑞戈非尼全球銷(xiāo)售額達(dá)6.45億美元，曲氟尿苷/替匹嘧啶（TAS-102）全球銷(xiāo)售額達(dá)4.72億美元，可見(jiàn)呋喹替尼海外潛在市場(chǎng)空間巨大。

此外，根據(jù)和黃醫(yī)藥與武田達(dá)成的獨(dú)家許可協(xié)議，和黃醫(yī)藥將獲得總額高達(dá)11.3億美元的付款，其中4億美元不可退回的首付款已于2023年4月收到，本次FDA獲批觸發(fā)了來(lái)自武田的金額為3500萬(wàn)美元的里程碑付款。呋喹替尼在歐洲的上市許可申請(qǐng)已于2023年6月獲確認(rèn)，在日本的新藥上市申請(qǐng)已于2023年9月完成提交；國(guó)內(nèi)方面，呋喹替尼治療二線胃癌于2023年4月新適應(yīng)癥補(bǔ)充申請(qǐng)獲受理。

不同于上述兩款新藥，君實(shí)生物的特瑞普利單抗美國(guó)市場(chǎng)相對(duì)有限，君實(shí)生物或意圖通過(guò)FDA的“背書(shū)”打開(kāi)全球市場(chǎng)。10月28日，君實(shí)生物的合作伙伴Coherus收到美國(guó)FDA的通知，特瑞普利單抗復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的全線治療適應(yīng)癥已獲批。鼻咽癌在美國(guó)屬于罕見(jiàn)病，每年僅有2000例鼻咽癌新發(fā)患者，Coherus預(yù)估美國(guó)市場(chǎng)年銷(xiāo)售額僅2億美元。美國(guó)尚無(wú)療法獲批用于治療鼻咽癌，特瑞普利單抗成為美國(guó)首款且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，填補(bǔ)了美國(guó)鼻咽癌的治療空白。君實(shí)生物已就特瑞普利單抗與多個(gè)海外合作伙伴在超過(guò)50個(gè)國(guó)家達(dá)成商業(yè)化合作，包括鼻咽癌發(fā)病率最高的東南亞等地區(qū)。

FDA獲批是創(chuàng)新藥產(chǎn)品實(shí)力的有力證明。2023年前三季度，百濟(jì)神州的百悅澤?（澤布替尼）銷(xiāo)售凈額8.77億美元，相比上年同期的3.89億美元增幅達(dá)125.79%，2023年有很大可能實(shí)現(xiàn)10億美元的銷(xiāo)售目標(biāo)，成為中國(guó)首個(gè) “十億美元分子”。而其替雷利珠單抗則有望成為下一個(gè)成功出海的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。

國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥進(jìn)步顯著。從上述FDA獲批的國(guó)產(chǎn)新藥來(lái)看，雖然多數(shù)選擇的仍然是熱門(mén)靶點(diǎn)，但仍然可以做到頭對(duì)頭非劣效甚至優(yōu)效。優(yōu)秀的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥不止于此，復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的斯魯利單抗是全球首個(gè)一線治療小細(xì)胞肺癌的PD-1抗癌藥，在極熱門(mén)的PD-1賽道做到了全球暢銷(xiāo)藥物帕博利珠單抗和納武利尤單抗都未做到的事，是復(fù)宏漢霖最有潛力的出海品種之一。

不過(guò)，中國(guó)創(chuàng)新藥不論是規(guī)模還是技術(shù)水平均與美國(guó)存在很大差距。美國(guó)在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域投入巨大，技術(shù)積累深厚，依然是全球原始創(chuàng)新最大的源頭。目前，中國(guó)創(chuàng)新藥仍然面臨熱門(mén)靶點(diǎn)集中等問(wèn)題，還有很大的成長(zhǎng)空間。

根據(jù)中航證券，2022年中國(guó)企業(yè)藥物研發(fā)管線規(guī)模和美國(guó)2002年的水平大致相當(dāng)，但近年來(lái)取得了較大的進(jìn)步，從2015年開(kāi)始，中國(guó)藥物研發(fā)管線整體增速保持較高的水平，均超過(guò)30%，2019年甚至高達(dá)56%，遠(yuǎn)高于全球整體水平，同時(shí)也遠(yuǎn)高于美國(guó)水平。從不同的研發(fā)階段來(lái)看，中國(guó)企業(yè)I期臨床研究在近幾年保持著更高的相對(duì)增速。截至2022年8月8日，研發(fā)總部位于中國(guó)大陸、正處在活躍的研發(fā)過(guò)程的藥物中，臨床前研究藥物研發(fā)管線1929個(gè)，占51.9%；I期臨床藥物研發(fā)管線896個(gè)，占24.1%；II期臨床藥物研發(fā)管線529個(gè)，占14.2%；III期臨床藥物研發(fā)管線283個(gè)，占7.6%；在審狀態(tài)藥物研發(fā)管線71個(gè)，占1.9%。美國(guó)上述各階段研發(fā)管線分別有5006個(gè)、1529個(gè)、1287個(gè)、508個(gè)、105個(gè)，占比分別為59.11%、18.05%、15.2%、6%、1.24%、0.4%。也就是說(shuō)，管線規(guī)模方面，中國(guó)與美國(guó)臨床前研究的差距最大；管線結(jié)構(gòu)方面，與美國(guó)相比，中國(guó)藥物研發(fā)管線臨床前研究的占比相對(duì)較低，而I期臨床、III期臨床藥物占比較高。

雖然國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥在研發(fā)方面已經(jīng)取得長(zhǎng)足進(jìn)展，但與國(guó)際先進(jìn)水平相比仍存差距。

而且，中國(guó)企業(yè)研發(fā)藥物在作用機(jī)制上的集中度高于全球水平，最熱門(mén)的30個(gè)作用機(jī)制所覆蓋的藥物數(shù)量占45.36%，而全球?yàn)?5.93%。根據(jù)Pharmprojects，目前中國(guó)藥物研發(fā)管線共涵蓋607個(gè)靶點(diǎn)，其中最熱門(mén)的30個(gè)靶點(diǎn)涵蓋的藥物占所有靶點(diǎn)涵蓋的藥物之比為24.7%，高于全球水平，而美國(guó)這一數(shù)據(jù)為11.6%，略低于全球水平，遠(yuǎn)低于中國(guó)水平。

中航證券指出，上述情況說(shuō)明中國(guó)藥物研發(fā)在較早期的原始創(chuàng)新上投入較弱，更關(guān)注相對(duì)成熟的藥物。此外，中國(guó)藥物研發(fā)管線中在機(jī)制上存在向熱門(mén)賽道集中的情況。美國(guó)藥物研發(fā)在靶點(diǎn)上涵蓋較廣泛，因此可能會(huì)有新的有潛力的靶點(diǎn)從中脫穎而出。

不同于難度明顯更高的自主出海，License out才是中國(guó)創(chuàng)新藥目前出海商業(yè)化的主要模式。近年中國(guó)創(chuàng)新藥License out金額屢創(chuàng)新高，但還是面臨“退貨”、里程碑付款難以獲得等多重考驗(yàn)。根據(jù)西南證券的統(tǒng)計(jì)，截至2022年5月，國(guó)內(nèi)公司License out交易項(xiàng)目共149個(gè)，其中2020年呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)42筆交易。2021年中國(guó)License out發(fā)展更是漸入佳境，53筆交易創(chuàng)下新高；從交易金額來(lái)看，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，共23個(gè)License out項(xiàng)目總交易金額超5億美元，其中5項(xiàng)超20億美元，分別是科倫藥業(yè)的7款A(yù)DC項(xiàng)目、康方生物的依沃西單抗、百濟(jì)神州的歐司珀利單抗和替雷利珠單抗、榮昌生物的緯迪西妥單抗。不過(guò)需要說(shuō)明的是，立即可得的首付款在總交易金額中僅占一小部分，后續(xù)里程碑付款才是“大頭”，而要拿到里程碑付款并非一件易事，對(duì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥而言這將是一重大的考驗(yàn)。