張兆芳,王耀鵬,宋治榮*,辛二旦,燕玉奎

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730020;2.甘肅省中藥炮制及質(zhì)控研究中心, 甘肅 蘭州 730020;3.楊錫倉全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室,甘肅 蘭州 730020)

扶正屏風(fēng)顆粒原處方是由甘肅省新冠肺炎中醫(yī)藥防治專家組組長張志明主任醫(yī)師擬定,是甘肅抗擊新冠疫情的代表方劑[1-2],防控新冠疫情效果顯著,對抗擊新冠疫情起到了巨大作用。方中重用黃芪為君,益氣扶正;臣以白術(shù)、蒼術(shù)健脾,助黃芪健脾固表實(shí)衛(wèi);佐以防風(fēng)、生姜走表而祛風(fēng)邪,既可防黃芪、白術(shù)斂邪,又可助芪、術(shù)所補(bǔ)之氣行遍周身肌表,實(shí)系補(bǔ)中有散、散中寓補(bǔ)之意。外感瘟疫之邪,易化熱困脾,加連翹、荷葉醒脾宣熱化濕,又防諸藥辛散太過,耗傷津液。諸藥合用,寒熱并調(diào),既可扶正,又能祛邪,無論寒熱虛實(shí)皆可服用。扶正屏風(fēng)顆粒原處方是以湯劑的形式應(yīng)用于新冠疫情之中,由于服用量大,攜帶不便,煎煮繁瑣,耗時(shí)長,在新冠疫情期間的使用和推廣受到很大的制約。本研究通過藥效對比,等量等效轉(zhuǎn)化后,以顆粒劑的形式進(jìn)行推廣應(yīng)用,起效快,且不易變質(zhì),攜帶方便,為防治疫情起到了一定作用。

熵權(quán)法是一種客觀賦值法。近年來,在化工[3]、藥品制造[4]、教育[5]、工程設(shè)計(jì)[6]等行業(yè)運(yùn)用廣泛,相對于主觀賦值法,熵權(quán)法對數(shù)據(jù)規(guī)律的反映客觀性更強(qiáng),且可以結(jié)合其他方法使用。本研究優(yōu)選扶正屏風(fēng)顆粒的最佳成型工藝,為扶正屏風(fēng)顆粒批量化生產(chǎn)及其推廣使用提供參考。

1 儀器及材料

1.1 儀器與設(shè)備

電熱恒溫干燥箱(101/102系列,北京科偉永興儀器有限公司);電子分析天平(FA-2104型,上海良平儀器儀表有限公司);架盤藥物天平(HC-TP11型,上海精密科學(xué)儀器有限公司);CH-50槽型混合機(jī)(上海宏聲制藥機(jī)械廠);YK-160A型搖擺式顆粒機(jī)(上海宏聯(lián)醫(yī)藥包裝設(shè)備有限公司);FC-160全不銹鋼高效萬能粉碎機(jī)(湖南衡陽市制藥設(shè)備廠);CT-C-O電熱熱風(fēng)循環(huán)烘箱(上海宏聯(lián)醫(yī)藥包裝設(shè)備有限公司);中藥多功能提取器(衡陽市制藥設(shè)備廠)。

1.2 材料

糊精(批號:20200412B,曲阜市藥用輔料有限公司);麥芽糊精(批號:TF70201101,湖南九典宏陽制藥有限公司);可溶性淀粉(批號:210111,湖北三河藥用輔料股份有限公司);甘露醇(批號:F876D,廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司);乙醇(批號:20200412,分析純,天津市大茂化學(xué)試劑廠)等。

2 方法與結(jié)果

2.1 顆粒制備

按照扶正屏風(fēng)顆粒原處方中的配比稱取中藥飲片,加入8倍量水,提取2次,每次45 min,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度約為1.30(70℃),噴霧干燥成干浸膏粉。采用濕法制粒,取適量賦型劑和干膏粉混合均勻,制成軟材,壓制通過16目篩,低溫干燥,整粒,即得。

2.2 評價(jià)指標(biāo)測定[7]

2.2.1 成型率測定 能通過1號篩且不通過5號篩的為合格顆粒,以合格顆粒質(zhì)量除以總顆粒質(zhì)量即為成型率。

2.2.2 休止角測定 取3只大小型號相同的漏斗,將其串聯(lián),固定于坐標(biāo)紙上方1cm處。將顆粒沿最高漏斗壁加入漏斗中,待顆粒錐體高度達(dá)1cm時(shí)停止,記錄錐體底部直徑為2R,計(jì)算休止角,重復(fù)5次取均值。

2.2.3 堆密度測定 將成型顆粒置于干燥量筒中,輕輕振動(dòng)后測定體積為5mL,稱量成型顆粒質(zhì)量,計(jì)算堆密度。

2.2.4 溶化性測定 取制得的顆粒10g,加熱水(80～90℃) 200mL,不斷攪拌,測定并記錄顆粒完全溶化的時(shí)間。

2.3 輔料篩選

通過文獻(xiàn)研究,初步對糊精、麥芽糊精、可溶性淀粉、甘露醇進(jìn)行輔料篩選。設(shè)定浸膏粉、輔料比為1∶1,因黏性較大,擬定95%乙醇為濕潤劑,制備顆粒,測定其成型性(A)、溶化性(B)、堆密度(C),以及休止角(D)篩選輔料。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 輔料篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)表1結(jié)果,可溶性淀粉的成型性、溶化性及休止角明顯優(yōu)于其他輔料。考慮到成型性、溶解性以及經(jīng)濟(jì)性等因素,選用可溶性淀粉作為扶正屏風(fēng)顆粒的輔料。

2.4 單因素實(shí)驗(yàn)考察

2.4.1 乙醇濃度 浸膏粉與輔料比為1∶1,混勻,乙醇濃度分別為80%、85%、90%、95%、100%制軟材,制粒,干燥(60℃),即得。測定顆粒成型性、溶化性、堆密度以及休止角并進(jìn)行綜合評分,結(jié)果表明,乙醇濃度為95%時(shí),綜合評分最高,確定乙醇濃度上下限為90%～100%。

2.4.2 干燥溫度 浸膏粉與輔料比為1∶1,混勻,95%乙醇為濕潤劑制軟材,制粒,分別于40℃、50℃、60℃、70℃、80℃干燥,即得。測定顆粒成型性、溶化性、堆密度以及休止角進(jìn)行綜合評分,結(jié)果表明,干燥溫度為60℃時(shí),綜合評分最高,確定干燥溫度范圍為50～70℃。

2.5 正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選成型工藝

通過單因素實(shí)驗(yàn)確定各因素的合理范圍。以浸膏粉與輔料比(Ⅰ)、乙醇濃度(Ⅱ)和干燥溫度(Ⅲ)3個(gè)因素為考察因素,以成型性(A)、溶化性(B)、堆密度(C)以及休止角(D)為考察指標(biāo),采用熵權(quán)法計(jì)算各指標(biāo)的綜合評分(M)為評價(jià)指標(biāo),采用L9(34)正交設(shè)計(jì)安排實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)因素水平見表2,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見表3。

表2 因素水平

表3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

2.6 熵權(quán)法應(yīng)用[8-11]

2.6.1 數(shù)據(jù)歸一化處理[12]本研究中的指標(biāo)數(shù)據(jù)包含不同的量綱,變量間的差別較大,需要將各個(gè)變量的數(shù)據(jù)均線性變換至一個(gè)新的標(biāo)尺上,因此需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理。設(shè)多指標(biāo)決策問題的項(xiàng)目對指標(biāo)的值為(i=1,2,…m;j=1,2,…n)(m、n分別為項(xiàng)目數(shù)、評價(jià)指標(biāo)數(shù)),則形成原始矩陣:

越大越優(yōu)型指標(biāo)和越小越優(yōu)型指標(biāo)分別按照公式(1)和公式(2)進(jìn)行歸一化處理。

(1)

(2)

2.6.2 概率矩陣轉(zhuǎn)換 將原始數(shù)據(jù)矩陣R=(aij)m×n轉(zhuǎn)化為概率矩陣P=(pij)m×n,在信息熵公式中pij為某個(gè)信息的概率,滿足 0≤pij≤1,因此原始矩陣R=(aij)m×n做歸一化處理后,以公式(3)轉(zhuǎn)化為評價(jià)指標(biāo)的概率矩陣,其中,pij表示第j個(gè)指標(biāo)下第i個(gè)項(xiàng)目的概率。

(3)

(4)

(2)第j個(gè)評價(jià)指標(biāo)的熵權(quán)定義為wj

(5)

2.6.4 綜合評分計(jì)算 綜合評分計(jì)算見公式(6)。

(6)

2.7 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的熵值、差異系數(shù)及指標(biāo)權(quán)重的計(jì)算結(jié)果見表4;綜合評分結(jié)果見表3;方差分析結(jié)果見表5。

表4 熵值、差異系數(shù)及指標(biāo)權(quán)重的計(jì)算結(jié)果

表5 方差分析

由表3可知,各因素對綜合指標(biāo)影響主次順序?yàn)棰?Ⅱ>Ⅰ,即干燥溫度>乙醇濃度>藥輔比。由表5的方差分析結(jié)果可知,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,干燥溫度、乙醇濃度、藥輔比對顆粒的成型均有影響,綜合直觀分析結(jié)果和方差分析結(jié)果,最優(yōu)工藝為Ⅰ2Ⅱ1Ⅲ2,即藥輔比1∶1,乙醇濃度為90%,干燥溫度為60℃。

2.8 成型工藝驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

按處方量稱取藥材3份,按照優(yōu)化所得工藝,制備3批樣品,進(jìn)行驗(yàn)證,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。

表6 成型工藝驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,顆粒成型性、溶化性、堆密度、休止角良好,工藝穩(wěn)定可靠。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)探究了扶正屏風(fēng)顆粒的成型工藝,以浸膏粉與輔料比、乙醇濃度和干燥溫度3個(gè)因素為考察因素,以成型性、溶化性、堆密度以及休止角為考察指標(biāo),采用了正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方法。各因素對綜合指標(biāo)影響主次順序?yàn)楦稍餃囟?乙醇濃度>藥輔比,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,干燥溫度、乙醇濃度、藥輔比對顆粒的成型均有影響,綜合直觀分析結(jié)果和方差分析結(jié)果,最優(yōu)工藝為浸膏粉與輔料比1∶1,乙醇濃度為90%,干燥溫度為60℃,并進(jìn)行了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),工藝基本穩(wěn)定可行。制備所得顆粒劑顏色均一,顆粒均勻,無結(jié)塊現(xiàn)象。

熵權(quán)法在工藝優(yōu)選方面較為成熟,算法簡單,實(shí)用性強(qiáng),賦權(quán)更加客觀,可信度也高,能很好的反應(yīng)指標(biāo)的區(qū)分能力,對多指標(biāo)的數(shù)據(jù)處理和評價(jià)具有一定的優(yōu)勢[13]。本研究采用熵權(quán)法優(yōu)選的工藝,通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和后期的中試生產(chǎn)實(shí)踐,說明了熵權(quán)法所優(yōu)選的工藝穩(wěn)定可靠。

扶正屏風(fēng)顆粒原處方基于玉屏風(fēng)散進(jìn)行加減化裁,在益氣扶正的基礎(chǔ)上,密切結(jié)合甘肅當(dāng)?shù)匦鹿诓《靖腥净颊叩膫€(gè)人體質(zhì)、病情特點(diǎn)、流行病學(xué)因素、地理環(huán)境,“四因治宜”,具有地區(qū)特色,針對不同的人群有不同的治療和預(yù)防方案,以防為主,充分發(fā)揮了中醫(yī)“治未病”思想[14],通過實(shí)驗(yàn)研究,進(jìn)行了劑型改良,方便患者攜帶與服用,值得推廣應(yīng)用。