張黎雯 任明星 薛國昌 夏 歡

(江蘇省無錫市第九人民醫(yī)院兒科,江蘇 無錫 214062)

傳染性單核細胞增多癥(infectious mononucleosis,IM)是由EB病毒感染導致的單核-巨噬細胞系統(tǒng)急性增生性傳染性疾病,典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)腫大,部分可合并肝脾腫大。EB病毒是一種普遍存在的嗜人類淋巴細胞病毒,屬于新型皰疹病毒[1],主要感染幼稚B淋巴細胞和淋巴上皮細胞,還能感染T淋巴細胞[2],與鼻咽癌、惡性淋巴瘤有相關(guān)性[3]。目前IM的西醫(yī)治療無特效藥物,抗病毒藥物或糖皮質(zhì)激素不能縮短病程或降低嚴重程度,低熱、乏力等臨床癥狀常遷延數(shù)周,頸部淋巴結(jié)腫大恢復更慢,常遷延數(shù)月[4],病程遷延易發(fā)展為慢性活動性EB病毒感染,持續(xù)免疫抑制,且有脾破裂風險[5],故縮短病程依然有臨床意義。我們在臨床中發(fā)現(xiàn)根據(jù)《傷寒論》中少陽病脈證并治理論結(jié)合體質(zhì)辨識,使用中藥煎劑小柴胡湯加減方治療IM患兒可較快改善癥狀,恢復免疫功能。2019年6月至2021年12月,我們采用小柴胡湯加減方口服治療IM患兒30例,并與西藥更昔洛韋治療30例對照,觀察對T淋巴細胞亞群、肝功能、頸淋巴結(jié)大小、中醫(yī)證候的影響,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取江蘇省無錫市第九人民醫(yī)院兒科治療的IM患兒60例,按照隨機數(shù)字表法分為2組。中藥組30例,男16例,女14例;年齡3～12歲,平均(5.86±1.53)歲;病程2～6天,平均(3.57±0.69)天;腫大淋巴結(jié)平均(1.95±0.36)cm。西藥組30例,男18例,女12例;年齡3～12歲,平均(5.73±1.62)歲;病程2～5天,平均(3.48±0.75)天;腫大淋巴結(jié)平均(1.98±0.34) cm。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《諸福棠實用兒科學》[6]中IM的診斷標準:①具有發(fā)熱、咽峽炎、扁桃體炎、頸部淋巴結(jié)腫大(1 cm以上),或者合并肝脾腫大。②白細胞分類淋巴細胞占50%以上或淋巴細胞總數(shù)高于5.0×109/L;異型淋巴細胞達10%以上或總數(shù)高于1.0×109/L。③結(jié)合EB病毒抗體檢查確診。

1.2.2 納入標準 符合IM診斷標準;年齡3～12周歲;病程2～6天;本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準;患兒家屬均簽署知情同意書,自愿參與研究。

1.2.3 排除標準 ①合并有化膿性淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)結(jié)核、淋巴結(jié)瘤、變態(tài)反應性淋巴結(jié)腫大等;②合并脾臟破裂、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病;③既往有心肝腎等臟器功能不全;④近1周內(nèi)使用抗生素、抗病毒藥物、激素及中藥類制劑;⑤因各種原因不能配合服用中藥者。

1.2.4 剔除標準 入組后出現(xiàn)嚴重不良反應或出現(xiàn)病情明顯加重而需更改為其他治療方案者。

1.3 治療方法 2組均給予對癥支持治療,并根據(jù)細菌感染指征酌情予抗生素治療。

1.3.1 西藥組 予注射用更昔洛韋(揚子江藥業(yè)集團有限公司,國藥準字H20053363)5 mg/kg,加入5%葡萄糖注射液,按照1 mg/mL的濃度配比,每12 h靜脈滴注1次,連用10～14天。

1.3.2 中藥組 在西藥組治療基礎上予小柴胡湯加減方治療。藥物組成:柴胡12 g,酒黃芩10 g,黨參10 g,炙甘草6 g,大棗6 g,法半夏6 g,赤芍10 g,夏枯草10 g,橘核10 g,生地黃10 g?；A方加減法:①早期有發(fā)熱者,去黨參,加金銀花10 g、連翹6 g、牡丹皮10 g;②熱退后結(jié)合患兒體質(zhì)辨識加減,肝膽郁熱明顯,觸及淋巴結(jié)腫塊較大,質(zhì)硬,壓痛明顯,見面紅目赤,性情急躁,或有多動易汗,夜寐不安,能食便結(jié)者,去黨參,加生龍骨、生牡蠣各30 g、五味子10 g;③脾胃虛弱,肺氣不充,觸及淋巴結(jié)質(zhì)較軟,壓痛不甚明顯,見面色萎黃,食欲不振,自汗,平素反復外感者,去黨參,加人參5～10 g,另煎或打粉沖服,黃芪15 g、桂枝10 g、焦三仙(焦神曲、焦麥芽、焦山楂)各10 g;④脾腎兩虛,觸及淋巴結(jié)時腫時消,質(zhì)軟,壓痛不明顯,見膚色晦暗,發(fā)育落后于同齡兒童,身高、體質(zhì)量低于正常標準者,加菟絲子10 g、酒山茱萸10 g、熟地黃15～30 g。以上中藥方劑由我院中藥房煎成湯劑,每劑2袋,每袋120 mL,3～6歲患兒每次服用5/6袋,每日2次口服,大于6歲患兒每次1袋,每日2次口服。連續(xù)服用14天。

1.4 觀察指標及方法 ①實驗室指標:2組治療前和治療14天后分別空腹狀態(tài)抽取肘靜脈血,使用流式細胞儀分析T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。使用全自動血液生化分析儀檢測肝功能天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)。②2組治療前后采用彩色多普勒超聲測量頸淋巴結(jié)直徑。③比較2組治療前后中醫(yī)證候積分:頸部可觸及表面光滑、無粘連的淋巴結(jié)記5分,若觸之柔軟記2分,若淋巴結(jié)出現(xiàn)紅、熱、痛則分別記2分,若有發(fā)熱、乏力、咽痛、多動、易汗、夜臥不寧、食欲不振、反復外感分別記2分。分數(shù)越高代表患者癥狀越嚴重[7-8]。④比較2組發(fā)熱、乏力、咽痛消失時間,脾腫大、肝腫大恢復時間及異常淋巴細胞復常時間。⑤記錄2組的并發(fā)癥情況,包括肝腎功能指標、皮疹等以及嘔吐、腹痛、腹瀉情況。

1.5 療效標準 治愈:臨床全身癥狀消失,實驗室指標正常,觸診頸部無明顯腫大淋巴結(jié),彩超檢查頸部淋巴結(jié)0.5 cm以內(nèi),未見明顯并發(fā)癥,證候積分減少率>70%;好轉(zhuǎn):臨床癥狀較治療前明顯減輕,實驗室指標無明顯異常,觸診頸部淋巴結(jié)明顯縮小,質(zhì)軟,無壓痛,彩超可見0.5～1.0 cm以內(nèi)腫大淋巴結(jié),并發(fā)癥不明顯或輕微,證候積分減少率為30%～70%;無效:臨床癥狀無明顯改善,觸診及彩超見頸部淋巴結(jié)無明顯變化,證候積分減少率<30%[7-8]。證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后T淋巴細胞亞群比較 2組治療后CD8+、CD3+均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組均低于西藥組(P<0.05);2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),且中藥組均高于西藥組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后T淋巴細胞亞群比較

2.2 2組治療前后ALT、AST比較 2組治療后ALT、AST均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組治療后均低于西藥組,比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后ALT、AST比較

2.3 2組治療前后頸部淋巴結(jié)直徑比較 2組治療后頸部淋巴結(jié)直徑均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組治療后低于西藥組,比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后頸部淋巴結(jié)直徑比較

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療后中醫(yī)證候積分均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組治療后低于西藥組,比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分,

2.5 2組癥狀、體征、異常淋巴細胞恢復正常時間比較 中藥組完全熱退時間、乏力、咽痛消失時間、肝脾腫大恢復正常時間、異常淋巴細胞恢復正常時間均短于西藥組(P<0.05)。見表5。

表5 2組癥狀、體征、異常淋巴細胞恢復正常時間比較

2.6 2組臨床療效比較 中藥組總有效率96.7%(29/30),西藥組總有效率73.3%(22/30),中藥組臨床療效優(yōu)于西藥組(P<0.05)。見表6。

表6 2組臨床療效比較 例(%)

2.7 2組治療后不良反應及病例剔除情況 西藥組出現(xiàn)皮疹1例,口服左西替利嗪口服液后皮疹逐漸消退,余無明顯不適癥狀,中藥組未出現(xiàn)不良反應。2組均無剔除病例。

3 討論

EB病毒感染是兒童常見的急性傳染性疾病之一,我國兒童EB病毒血清學陽性率在3歲時超過50%以上,隨著年齡增長,比例逐漸上升,在8歲后超過90%[9]。EB病毒初次感染后可誘發(fā)典型的IM,兒童多見,包括發(fā)熱、咽峽炎、頸部淋巴結(jié)腫大,可伴有肝脾腫大、皮疹等[10],不典型病例可能只出現(xiàn)上述一種或數(shù)種癥狀[11]。目前尚缺乏針對EB病毒的特效藥[12]。常用的抗病毒藥物有阿昔洛韋、伐昔洛韋或更昔洛韋等,藥理作用是抑制病毒多聚酶、終止DNA鏈的延伸,從而產(chǎn)生抗病毒作用[13-14]?？共《局委熆梢詼p少病毒復制及咽部排泌病毒時間[15],減少復發(fā)幾率[16],但由于其諸多不良反應及潛在的致畸、致癌性,限制了臨床使用周期及頻次。同時殘留在體內(nèi)的EB病毒可以逃避宿主細胞免疫[17],這些為EB病毒轉(zhuǎn)為長期潛伏感染創(chuàng)造了條件。IM雖有自限性,但仍有可能引發(fā)多器官功能衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)損害、心功能異常等嚴重并發(fā)癥,甚至引起死亡[18]。除了異常臨床癥狀,IM患兒免疫功能亦受抑制[19],T淋巴細胞亞群比例發(fā)生變化,CD4+比例下降,CD3+、CD8+比例升高[20]。我們從中醫(yī)六經(jīng)辨證的少陽病論治,采用小柴胡湯加減治療取得了較好的療效。

典型IM以發(fā)熱、乏力、扁桃體腫大、頸淋巴結(jié)腫大等邪犯少陽或太陽少陽兩感為主證,結(jié)合淋巴結(jié)腫大以耳后、耳前、頦下、頸部為主,屬足少陽膽經(jīng)循行部位,可以認為IM患兒屬邪犯少陽無疑,頸淋巴結(jié)腫大可能與邪氣不能及時出于少陽,或免疫功能下降,致使邪氣郁于少陽膽經(jīng),郁遏經(jīng)氣,凝津成痰。因而,和解少陽、疏利肝膽、消腫散結(jié)為本病的基本治法。選用《傷寒論》中和解少陽的代表方小柴胡湯作為基本方。方中柴胡為君藥,《神農(nóng)本草經(jīng)》言其有“去腸胃結(jié)氣,飲食積聚、寒熱邪氣,推陳致新”之功,配黃芩可直入少陽,二者相合有辛開苦降之功,可疏利肝膽郁遏之氣,合法半夏、赤芍、夏枯草、橘核以消凝結(jié)之痰;黨參、炙甘草、大棗可益氣和中;生地黃滋陰除熱。如此,經(jīng)氣得疏,痰凝得消,全方開闔有度,攻補兼施。

中醫(yī)治療疾病注重整體觀,治療疾病的同時必定結(jié)合基本體質(zhì)情況辨證施治方能起到最佳效果,黃煌教授的“方-證-人”學說即提倡辨病和辨體質(zhì)相結(jié)合來論治。根據(jù)北宋著名兒科專家錢乙的觀點,小兒“肝常有余,脾腎常不足”。在IM患兒中,部分頸淋巴結(jié)消腫較快,部分消腫緩慢,除考慮感染病毒數(shù)量因素,和自身的體質(zhì)不無關(guān)系。IM患兒中其體質(zhì)較常見的有三種,分為肝膽郁熱型、脾胃虛弱型、脾腎兩虛型。而這三種體質(zhì)均會導致水濕運行不暢,郁阻為痰濕,久而化熱,影響臨床癥狀及頸部淋巴結(jié)的預后。因此在運用小柴胡湯的同時,結(jié)合不同患兒體質(zhì)特點,進行加減:肝膽郁熱型,去黨參補益之功,加生龍骨、生牡蠣重鎮(zhèn)潛陽,五味子斂陰降火;脾胃虛弱型,改黨參為人參增進補益之功,并以黃芪、桂枝固護營衛(wèi)之氣,酌情加用焦三仙等消積化滯之品;脾腎兩虛型,加菟絲子、酒山茱萸、熟地黃等以加強補益肝腎之功。通過這種辨體質(zhì)加減治療法,IM患兒病程縮短,尤其是發(fā)熱、乏力癥狀可較快消失。

T淋巴細胞亞群中的CD8+T淋巴細胞為細胞毒性細胞,主要功能是識別殺傷病毒性抗原;CD4+T淋巴細胞為輔助性細胞,通過分泌細胞因子,輔助介導體內(nèi)細胞免疫應答和體液免疫應答;CD3+是T淋巴細胞表面的抗原,表示人體免疫功能狀態(tài)[20]。本研究結(jié)果顯示,2組治療后CD8+、CD3+均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組均低于西藥組(P<0.05);2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),且中藥組均高于西藥組(P<0.05)。提示小柴胡湯加減方能改善IM患兒免疫功能狀況。EB病毒幾乎可以累及全身各個臟器引起相應病變,其中肝功能損害是最常見的并發(fā)癥[21]。本研究結(jié)果顯示,2組治療后ALT、AST均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組治療后均低于西藥組(P<0.05)。提示小柴胡湯加減方能改善IM患兒肝損傷。

本研究結(jié)果顯示,中藥組臨床療效優(yōu)于西藥組(P<0.05)。2組治療后中醫(yī)證候積分均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組治療后低于西藥組(P<0.05)。2組治療后頸部淋巴結(jié)直徑均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組治療后低于西藥組(P<0.05)。中藥組完全熱退時間、乏力、咽痛消失時間、肝脾腫大恢復正常時間、異常淋巴細胞恢復正常時間均短于西藥組(P<0.05)。提示小柴胡湯加減方治療IM患兒療效確切,可明顯改善患兒臨床證候,加快康復。

綜上所述,我們從六經(jīng)辨證的角度出發(fā),采用小柴胡湯加減方治療IM患兒療效顯著,安全性好,其辨證施治理論可在臨床中推廣。局限性是臨床例數(shù)偏少,另外中藥湯劑的口感往往不能被兒童接受,可做成膏劑或丸劑,改善口感,方便長期服用。