張 琦，田朝霞，佟明銘，李 坤，陶 紅

1.秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 秦皇島066000；2.秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院呼吸科，河北 秦皇島066000

急性胰腺炎（acutepancreatitis, AP）是由胰腺功能受損、胰酶激活而導(dǎo)致胰腺無菌性炎癥反應(yīng)，也是臨床常見的以全身和局部炎癥為特征的消化系統(tǒng)高分解代謝性危重疾病[1-2]。 本病起病急，進(jìn)展快，如不及時(shí)有效控制，炎癥可持續(xù)進(jìn)展，發(fā)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，甚至危及生命[3]。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于AP 的治療主要以胃腸減壓、營(yíng)養(yǎng)支持、抑制胃酸和胰液分泌、抗炎、改善微循環(huán)等為主，總體恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，部分患者效果不理想[4]。中醫(yī)學(xué)理論根據(jù)AP 的臨床特點(diǎn)，將其納入“腹痛”范疇，與脾胃、肝膽等臟腑功能失調(diào)有關(guān)，腑氣不通是本病主要病機(jī)，以實(shí)證、熱證多見，肝膽濕熱是臨床常見中醫(yī)證型，治以利膽通腑泄熱、清熱利濕為主[5-6]。胰炎消方是秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院鄭永志主任醫(yī)師在AP 的長(zhǎng)期治療中總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)方，由茵陳蒿湯合龍膽瀉肝湯而來，具有清熱利濕、祛瘀解毒功效。 可溶性fms 樣酪氨酸激酶1（soluble fms like tyrosine kinase-1, sFlt-1）是炎癥反應(yīng)中內(nèi)皮功能障礙的生物標(biāo)志物，參與了包括AP 在內(nèi)的多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展，是評(píng)估AP 嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)[7]。 α 黑色素細(xì)胞刺激素（α-Melanocyte stimulating hormone, α-MSH）是一種重要的炎癥抑制因子，具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫功能作用，其血液含量與AP 患者的疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8]。 本研究以常規(guī)西醫(yī)治療作對(duì)照，基于血清sFlt-1、α-MSH 的變化探討胰炎消方輔助治療AP 的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究在獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開展（20210218B），選擇秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2021年3 月至2022 年10 月期間收治的AP 患者104例。 按照隨機(jī)數(shù)字表法將104 例患者分為觀察組和對(duì)照組，各52 例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。 詳見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2021）》[9]中AP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有上腹部持續(xù)性疼痛的臨床表現(xiàn)；（2）血清淀粉酶（amylase, AMS）和/或脂肪酶（lipase, LPS）高于正常上限的3 倍；（3）影像學(xué)檢查符合AP 的表現(xiàn)。 符合2 條即可診斷為AP。肝膽濕熱辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》[10]，主癥：脘腹疼痛，大便黏滯；次癥：胸悶不適，寒熱往來，煩渴引飲，身目俱黃，小便短黃；舌脈：舌質(zhì)紅，舌苔黃膩，脈弦數(shù)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合AP 的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）發(fā)病至入院時(shí)間≤24 h；（3）中醫(yī)辨證為肝膽濕熱；（4）年齡25～65 歲；（5）患者本人或家屬簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有明確手術(shù)治療指征；（2）合并胰腺良惡性腫瘤等其他疾?。唬?）合并急性膽囊炎、消化道穿孔、腸梗阻、急性闌尾炎等其他急腹癥；（4）心肝腎功能異常；（5）過敏體質(zhì)；（6）處于哺乳期或妊娠期的女性患者；（7）依從性差，拒絕應(yīng)用中藥。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）應(yīng)用本研究以外其他治療方法；（2）療效不理想，自行退出；（3）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或其他不良事件，經(jīng)醫(yī)師判斷停止臨床試驗(yàn)；（4）轉(zhuǎn)院或自動(dòng)出院。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 西醫(yī)治療，包括禁食水、胃腸減壓、營(yíng)養(yǎng)支持、糾正電解質(zhì)酸堿紊亂、積極補(bǔ)充血容量，并予以抗生素和抑制胰液分泌藥物。 注射用奧美拉唑鈉（阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：40 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030945，批號(hào)：20210218）40 mg 溶入生理鹽水250 mL 靜脈注射，每日1 次，療程7 d；醋酸奧曲肽注射液（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1 mg/mL，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060176，批號(hào)：20210224）持續(xù)靜脈泵入，速率為25 μg/h，療程為5 d；甲磺酸加貝酯注射液（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.1 g/支，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20058489，批號(hào)：210211D）100 mg 溶入0.5%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注，每日3 次，療程7 d。

1.3.2 觀察組 西醫(yī)治療同對(duì)照組，并于進(jìn)入重癥醫(yī)學(xué)科第1 天開始應(yīng)用中藥胰炎消方，該組方包括以下12 味藥材：茵陳蒿20 g，黃芩、梔子、生地黃各15 g，龍膽、當(dāng)歸、車前子各12 g，大黃（后下）、柴胡、澤瀉、木通各10 g，甘草6 g。黃疸熱重加紫花地丁10 g，大便黏滯不爽加薏苡仁、滑石各12 g。上述中藥由本院煎藥室統(tǒng)一煎煮，每劑煎2 次，共煎取藥液300 mL，分2 次口服或胃管注入，連續(xù)應(yīng)用7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照文獻(xiàn)[10]，治療前及治療結(jié)束后將患者各項(xiàng)中醫(yī)證候分為無、輕度、中度、重度4 個(gè)等級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3 分。 各個(gè)證候評(píng)分之和為該患者中醫(yī)證候評(píng)分。

1.4.2 病情評(píng)估 治療前后應(yīng)用急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ）[11]量表對(duì)兩組進(jìn)行病情評(píng)估，APACHEⅡ量表評(píng)分包括年齡、急性生理參數(shù)、慢性健康狀況組成，評(píng)分越低表示患者病情越輕。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查 治療前及治療結(jié)束后采集兩組空腹靜脈血，以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑為10 cm，收集血清低溫（-70 ℃）保存待測(cè)，酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清胰酶指標(biāo)（AMS、LPS）、炎癥指標(biāo)[白細(xì)胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）]、sFlt-1、α-MSH 水平，試劑盒均購自武漢博士康生物科技有限公司，實(shí)驗(yàn)過程均嚴(yán)格按照試劑盒說明書。

1.4.4 胃腸功能恢復(fù)時(shí)間 比較兩組腹痛和腹脹消失時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、排氣時(shí)間。

1.4.5 療效標(biāo)準(zhǔn)[10]臨床痊愈，治療后癥狀消失或基本消失，中醫(yī)證候評(píng)分減少≥95%；顯效，癥狀明顯緩解，70%≤中醫(yī)證候評(píng)分減少<95%；有效，癥狀較前好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)證候評(píng)分減少<70%；無效，癥狀較前無變化或加重，中醫(yī)證候評(píng)分減少<30%或增加。除無效例數(shù)外，其余例數(shù)之和為總有效例數(shù)?？傆行?（總有效例數(shù)/總例數(shù)）×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分比較

治療前兩組中醫(yī)證候評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組中醫(yī)證候評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分均降低（P<0.01）；治療后觀察組中醫(yī)證候評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.01）。 詳見表2。

表2 兩組AP 患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組AP 患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分比較（±s，分）

組別 n 中醫(yī)證候評(píng)分/分治療前 治療后 t 值 P 值觀察組對(duì)照組t 值P 值52 52 21.37±4.42 22.26±4.31 1.040 0.301 7.07±1.69 11.99±2.86 10.680 0.000 21.792 14.317 0.000 0.000 APACHEⅡ評(píng)分/分治療前 治療后 t 值 P 值11.39±2.73 11.56±2.68 0.320 0.749 5.35±1.28 7.14±1.52 6.496 0.000 14.445 10.345 0.000 0.000

2.2 兩組胰酶指標(biāo)比較

治療前兩組血清AMS、LPS 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組血清AMS、LPS 水平均降低（P<0.01）；治療后觀察組血清AMS、LPS 水平低于對(duì)照組（P<0.01）。 詳見表3。

表3 兩組AP 患者治療前后血清AMS、LPS 水平比較（±s，U/L）

表3 兩組AP 患者治療前后血清AMS、LPS 水平比較（±s，U/L）

組別 n AMS治療前 治療后 t 值 P 值觀察組對(duì)照組t 值P 值52 52 935.67±69.44 941.86±65.69 0.467 0.642 182.59±24.35 271.77±16.43 21.893 0.000 73.799 71.361 0.000 0.000 LPS治療前 治療后 t 值 P 值1331.57±126.74 1337.13±127.60 0.223 0.824 258.31±28.60 612.67±49.89 44.436 0.000 59.567 38.131 0.000 0.000

2.3 兩組炎癥因子比較

治療前兩組血清IL-6、TNF-α、CRP 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組血清IL-6、TNF-α、CRP 水平均降低（P<0.01）；治療后觀察組血清IL-6、TNF-α、CRP 水平低于對(duì)照組（P<0.01）。 詳見表4。

表4 兩組AP 患者治療前后血清IL-6、TNF-α、CRP 水平比較（±s）

表4 兩組AP 患者治療前后血清IL-6、TNF-α、CRP 水平比較（±s）

組別 n IL-6/（ng/L）治療前 治療后 t 值 P 值觀察組對(duì)照組t 值P 值52 52 138.30±15.62 135.55±14.78 0.922 0.359 41.50±7.29 80.48±9.94 22.803 0.000 40.495 22.295 0.000 0.000 TNF-α/（ng/L）治療前 治療后 t 值 P 值612.72±46.29 608.74±47.21 0.434 0.665 56.06±9.39 102.51±12.18 21.780 0.000 84.986 74.873 0.000 0.000 CRP/（mg/L）治療前 治療后 t 值 P 值142.02±16.27 138.11±15.34 1.261 0.210 16.83±4.20 34.67±6.81 16.079 0.000 53.725 44.443 0.000 0.000

2.4 兩組血清sFlt-1、α-MSH 水平比較

治療前兩組血清sFlt-1、α-MSH 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與治療前比較，治療后兩組血清sFlt-1 水平降低（P<0.01），α-MSH 水平升高（P<0.01）；治療后觀察組血清sFlt-1 水平低于對(duì)照組（P<0.01），α-MSH 水平高于對(duì)照組（P<0.01）。 詳見表5。

表5 兩組AP 患者治療前后血清sFlt-1、α-MSH 水平比較（±s）

表5 兩組AP 患者治療前后血清sFlt-1、α-MSH 水平比較（±s）

組別 n sFlt-1/（ng/mL）治療前 治療后 t 值 P 值觀察組對(duì)照組t 值P 值52 52 42.31±6.07 42.09±6.13 0.181 0.857 17.83±4.01 25.30±5.15 8.253 0.000 24.265 15.123 0.000 0.000 α-MSH/（ng/L）治療前 治療后 t 值 P 值8.06±2.31 8.23±2.45 0.364 0.717 15.13±3.85 13.05±3.52 2.875 0.005 11.355 8.105 0.000 0.000

2.5 兩組胃腸功能恢復(fù)時(shí)間比較

觀察組腹痛、腹脹消失時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間和排氣時(shí)間均少于對(duì)照組（P<0.01）。 詳見表6。

表6 兩組胃腸功能恢復(fù)時(shí)間比較（±s，d）

表6 兩組胃腸功能恢復(fù)時(shí)間比較（±s，d）

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 52 52腹痛消失時(shí)間3.87±1.24 4.66±1.36 3.095 0.003腹脹消失時(shí)間3.42±1.19 4.47±1.23 4.424 0.000腸鳴音恢復(fù)時(shí)間1.41±0.38 2.09±0.64 6.659 0.000排氣時(shí)間3.18±0.79 4.72±1.34 7.139 0.000

2.6 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。 詳見表7。

表7 兩組臨床療效比較[例（%）]

3 討論

AP 是臨床常見的急腹癥之一，發(fā)病急，病情嚴(yán)重且進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)可發(fā)生多器官衰竭，對(duì)生命產(chǎn)生威脅。 多種原因?qū)е乱让府惓＜せ睿a(chǎn)生胰腺組織自身消化、損傷，并產(chǎn)生前列腺素、氧自由基、白三烯等炎性介質(zhì)，與血管活性物質(zhì)一起對(duì)胰腺組織的血液循環(huán)產(chǎn)生進(jìn)一步影響，導(dǎo)致AP 的發(fā)生[12]。 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AP 病變?cè)谄?，與肝、膽、胃等臟器臟腑相關(guān)，患者素體肥胖，嗜食肥甘厚味，濕熱之邪瘀滯體內(nèi)，久之濕邪困脾，脾胃不和，致肝膽不利，肝失疏泄，氣機(jī)不暢、腑氣不通。 患者飲食不節(jié)，傷及脾胃，脾臟運(yùn)化失職，濕熱之邪內(nèi)蘊(yùn)中焦，阻遏肝膽，致腑氣不通，發(fā)為腹痛、腹脹、惡心嘔吐。 故肝膽濕熱是AP 的常見中醫(yī)證候，治以清熱利濕、利膽通腑[6，13]。胰炎消方由茵陳蒿湯合龍膽瀉肝湯而來，由茵陳蒿、黃芩、梔子、龍膽等12 味中藥組成，其中茵陳蒿可苦泄下降，清熱利濕為君藥，臣以黃芩、梔子可除濕熱、泄實(shí)火，通利三焦，大黃可通腑泄下、燥濕下氣，以清利中焦?jié)駸幔积埬懣汕鍩崂麧?，瀉肝膽之火；佐以澤瀉、木通、車前子可利水滲濕，使?jié)駸嶂皬乃琅懦?；?dāng)歸、生地黃可滋陰、養(yǎng)血，使祛邪而不傷陰血；柴胡疏肝理氣，并引諸藥歸于肝膽之經(jīng)；甘草為使藥，可緩急和中，調(diào)和諸藥。 全方配伍，清熱利濕并重，祛邪而不傷正，對(duì)肝膽濕熱型AP 標(biāo)本兼治。

本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組中醫(yī)證候評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分均低于對(duì)照組，炎癥因子血液含量低于對(duì)照組，胃腸功能恢復(fù)時(shí)間少于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組，表明胰炎消方輔助治療AP 可有效改善中醫(yī)證候評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，提高AP 的治療效果。 AP 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，胰酶的異常活化和分泌是本病發(fā)生、發(fā)展的始發(fā)因素，也是胰腺腺泡細(xì)胞的早期病理改變[14-15]。AP 患者早期AMS 會(huì)明顯升高，并可為AP 診斷提供參考；LPS 雖升高時(shí)間稍晚，但持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，在AP 的診斷方面與AMS 具有互補(bǔ)作用，AMS、LPS 的血液含量變化可反應(yīng)AP 的病情變化[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清AMS、LPS 水平均低于對(duì)照組，表明胰炎消方在緩解AP 病情方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

sFlt-1 是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和胎盤生長(zhǎng)因子的膜受體，主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞中，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮對(duì)新生血管形成的抑制作用，是炎癥反應(yīng)所致內(nèi)皮功能障礙的生物標(biāo)志物[17]。 AP 病變?cè)缙诩纯纱嬖谘軆?nèi)皮損傷，sFlt-1 呈高表達(dá)，并可抑制血管活性物質(zhì)，加劇血管內(nèi)皮損傷，影響內(nèi)皮細(xì)胞血氧交換，加重炎癥反應(yīng)。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，AP 患者血清sFlt-1 含量明顯升高，其血清水平反應(yīng)了疾病的嚴(yán)重程度。 α-MSH 為腺垂體分泌的黑色素細(xì)胞刺激素，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，并具有較強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)能力[20]。研究表明，原發(fā)性膝骨關(guān)節(jié)炎、顱腦損傷等炎癥性疾病患者血清α-MSH 含量異常降低，且與疾病的進(jìn)展存在密切的關(guān)系[21]。 陶麗華等[8]的研究發(fā)現(xiàn)AP 患者血清α-MSH 水平低下，輕型、中度重癥和重癥胰腺炎患者血清α-MSH 水平逐漸降低，且病死組血清α-MSH 顯著低于生存組，血清α-MSH 水平低下是AP患者預(yù)后不良的影響因素。 本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組血清sFlt-1 水平低于對(duì)照組，α-MSH 水平高于對(duì)照組，進(jìn)一步表明中藥胰炎消方輔助治療AP 在緩解病情方面的優(yōu)勢(shì)，其機(jī)制可能與該方通過辨證施治，整體調(diào)理，結(jié)合西醫(yī)治療共同促進(jìn)了炎癥的吸收，加快了患者的康復(fù)。

綜上所述，胰炎消方可減輕炎癥反應(yīng)，緩解病情，改善血清sFlt-1、α-MSH 水平，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，輔助治療AP 效果顯著。 但本次臨床試驗(yàn)納入樣本量較小，所得結(jié)論尚需進(jìn)一步炎癥，胰炎消方影響AP 患者血清sFlt-1、α-MSH 水平的機(jī)制也有待于深入探討。