王理槐，孫銀輝，陳 晟，劉正藝，胡宇翔，劉 華*

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 長沙410208

全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫顯示，2020 年約有220 萬新發(fā)肺癌病例，約180 萬人死于肺癌，肺癌是目前全球死亡率最高的惡性腫瘤[1]。 目前，肺癌主要的防治目標(biāo)是盡量減輕腫瘤負(fù)荷，減少癥狀負(fù)擔(dān)，并維持功能和生活質(zhì)量[2]。 骨骼肌約占成人體質(zhì)量的40%，是腫瘤患者內(nèi)源性蛋白質(zhì)丟失的主要場所。 研究表明，骨骼肌萎縮是肺癌惡病質(zhì)（lung cancer cachexia,LCC）的主要原因之一，肺癌患者的生活質(zhì)量差與LCC引起的骨骼肌萎縮有關(guān)[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療LCC 缺乏特異性的有效方法，而中醫(yī)藥則顯示出一定優(yōu)勢[4]。中醫(yī)學(xué)將LCC 歸屬于“虛勞”范疇，常規(guī)按“虛勞”論治，但LCC 繼發(fā)于肺癌，病機(jī)必然有其特異性?；凇捌⒃隗w合肉，主四肢，腎在體合骨”的中醫(yī)生理特性、脾腎虧虛與肺癌病機(jī)的相關(guān)性，從骨骼肌萎縮探討LCC 病機(jī)的科學(xué)內(nèi)涵，對闡明中醫(yī)藥干預(yù)LCC的具體機(jī)制，構(gòu)建行之有效的LCC 防治策略有較大現(xiàn)實意義。

1 骨骼肌萎縮是LCC 的關(guān)鍵特征

LCC 是一種以全身炎癥和體質(zhì)量減輕為特征的代謝綜合征。 其影響50%～80%的晚期肺癌患者，主要臨床表現(xiàn)包括疲勞、肌肉萎縮、脂肪減少和全身炎癥[5]。骨骼肌萎縮是LCC 的關(guān)鍵特征之一，然而具體機(jī)制尚不明確[6]。 LCC 作為當(dāng)前消耗性疾病領(lǐng)域研究熱點之一，如能從分子水平解析LCC 骨骼肌萎縮的調(diào)控密碼，將有助于LCC 的治療。 骨骼肌蛋白嚴(yán)重消耗導(dǎo)致肌肉萎縮是LCC 的主要原因[7]。 該過程主要包括肌肉蛋白質(zhì)分解增加與合成減少，涉及肌肉細(xì)胞內(nèi)多種信號通路的改變，如未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response, UPR）信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB, NF-κB）信號通路[8]、JAK/STAT（Janus kinase signal transducer and activator of transcription）信號通路[9]、轉(zhuǎn)移生長因子-β（Ttansforming Growth Factor-β, TGFβ）信號通路[10]、AKT/m TOR（Protein kinase B/Mammalian Target of Rapamycin）信號通路[11]等。 但現(xiàn)階段大部分針對LCC 骨骼肌萎縮的研究缺乏清晰確切的作用機(jī)制，尤其在控制肌細(xì)胞凋亡方面的機(jī)制研究不完善。 而且，目前針對骨骼肌萎縮的治療方式，在范圍、療效和針對性等方面都存在局限性，難以廣泛應(yīng)用于臨床實踐。

2 miRNA 介導(dǎo)的ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡在LCC 機(jī)制研究中的價值

2.1 EARD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡與疾病

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一個中央細(xì)胞器，主要負(fù)責(zé)合成、折疊、修飾和分泌跨膜蛋白。盡管這一過程受到嚴(yán)格調(diào)控，但多種外部因素和細(xì)胞內(nèi)在事件會破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)折疊能力，導(dǎo)致錯誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)的積累，出現(xiàn)以此為特征的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress, ERS），從而激活UPR[12]。 UPR 是一個多功能的信號通路，它通過激活3 個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜傳感器中的一個或多個以調(diào)節(jié)基因表達(dá)[13]，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白激酶1（inositol requiring enzyme 1, IRE1）、蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PKR-like ER kinase,PERK）和激活轉(zhuǎn)錄因子6（activating transcription factor 6, ATF6）。 UPR 通過激活不同途徑來影響細(xì)胞生存與凋亡，激活ERAD 時提供生存信號[14]，誘導(dǎo)ERSIA 時提供死亡信號[15]。 UPR 相關(guān)的細(xì)胞死亡導(dǎo)致許多人類疾病的病理機(jī)制，其特征是細(xì)胞對應(yīng)激的反應(yīng)能力降低，包括糖尿病[16]、神經(jīng)退行性疾病[17]、癌癥、慢性炎癥和某些形式的構(gòu)象疾病。在腫瘤狀態(tài)下，大量的遺傳、轉(zhuǎn)錄和代謝異常會產(chǎn)生不利的細(xì)胞內(nèi)外微環(huán)境，導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞長期處于ERS，最終影響其細(xì)胞生物學(xué)功能和生命過程。

Derlins、Hrd1p、Hrd3p、HERP、E2 結(jié)合酶（Ubiquitin-conjugating enzyme 7, UBC7）等是目前已經(jīng)明確鑒定的ERAD 組成成分，其中Hrd1 是ERAD 途徑的核心蛋白。STOLZ 等[18]報道，在蛋白自身的泛素化修飾及含纈酪肽蛋白三磷酸腺苷酶p97 ATPase的推動作用下，錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)中起到重要作用。 首先，Hrd1 識別并結(jié)合錯誤折疊蛋白質(zhì)（但其機(jī)制目前尚未明確）；接著，形成由E3 泛素連接酶、p97 和Derlin-1 組成的更大復(fù)合物；最終，在p97 ATPase 的推動下，經(jīng)泛素化修飾后的錯誤折疊蛋白通過跨膜通道轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)蛋白酶體中降解。

2.2 ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡可能是LCC 骨骼肌萎縮的潛在機(jī)制

在缺氧、炎癥、免疫抑制等因素刺激下，腫瘤細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成代謝的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于應(yīng)激狀態(tài)，基于UPR 介導(dǎo)的ERS 探究惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸機(jī)制及干預(yù)策略，是目前腫瘤界的研究熱點。惡病質(zhì)作為惡性腫瘤的代謝綜合征，其發(fā)生發(fā)展機(jī)制也與ERS 相關(guān)。 國內(nèi)外學(xué)者對惡病質(zhì)發(fā)生發(fā)展機(jī)制新近研究表明：ERS 誘導(dǎo)的ERAD-ERSIA，在腫瘤炎癥微環(huán)境中細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6）介導(dǎo)的骨骼肌消耗過程中發(fā)揮重要作用，證實了ERS反應(yīng)在癌癥惡病質(zhì)期間的骨骼肌中持續(xù)發(fā)生，且適度的ERS 促進(jìn)骨骼肌生成，持續(xù)強(qiáng)烈的ERS 可誘發(fā)骨骼肌萎縮甚至細(xì)胞死亡[19]。

同時，又有研究證實ERAD 相關(guān)蛋白在骨骼肌生成中發(fā)揮重要作用，表達(dá)的上調(diào)可明顯緩解惡病質(zhì)模型肌肉蛋白質(zhì)分解和體質(zhì)量減輕，提示癌癥惡病質(zhì)骨骼肌萎縮與ERAD 下調(diào)因素相關(guān)；中醫(yī)藥可通過上調(diào)骨骼肌細(xì)胞中ERAD 相關(guān)蛋白表達(dá)，抑制ERSIA 凋亡蛋白表達(dá)，逆轉(zhuǎn)ERAD-ERSIA 信號穩(wěn)態(tài)失衡[20]。 改善癌癥惡病質(zhì)的機(jī)制可能通過提高肌細(xì)胞對ERS 的耐受能力并保護(hù)肌細(xì)胞免于凋亡有關(guān)[21]。但是，炎癥微環(huán)境是如何激活骨骼肌細(xì)胞啟動萎縮凋亡信號，miRNA 的蓄積是否是UPR-ERAD/ERSIA激活過程的潛在機(jī)制還需要進(jìn)一步驗證。

2.3 miRNA 可能參與介導(dǎo)EARD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致LCC 骨骼肌萎縮

LCC 期間的骨骼肌萎縮通過多種機(jī)制發(fā)生，其中蛋白質(zhì)合成和降解速率的不平衡是其主要原因之一。 最新研究表明，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitinproteasome system, UPS）活性與體質(zhì)量減輕的嚴(yán)重程度相關(guān)，癌癥惡病質(zhì)動物肌肉中與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)相關(guān)的基因上調(diào)、蛋白酶體酶活性升高，可能與泛素mRNA 水平、蛋白酶體亞基mRNA 水平相關(guān)[22]。UPR 通過不同的傳感器和靶點確?；騕包括非編碼RNA（Non-coding RNA, NcRNA）]的選擇性表達(dá)，從而適應(yīng)不利環(huán)境。 包括miRNA、長鏈非編碼RNA（Long Non-coding RNA, LncRNA）和環(huán)狀RNA（circRNA）在內(nèi)的NcRNA 在調(diào)控靶基因表達(dá)和蛋白質(zhì)翻譯方面發(fā)揮著重要作用，它們的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。 因此，針對lncRNA-miRNA-UPR 通路的研究是癌癥研究的重要方向[23]。但迄今為止，以miRNA-UPR 為形成LCC 關(guān)鍵環(huán)節(jié)的發(fā)生機(jī)制尚未明確，更缺乏改變LCC 自然病程的有效治療手段。因此，以LCC 形成的miRNA-UPR 分子機(jī)制為切入點，尋找針對LCC 有效的干預(yù)靶點是目前國內(nèi)外亟待解決的前沿問題。

LCC 相關(guān)肌肉萎縮與腫瘤復(fù)雜微環(huán)境中的多種因素密切相關(guān)，如細(xì)胞因子、外泌體miRNA、分泌蛋白、腸道菌群等。 miRNA 是一類保守的非編碼小分子，大多數(shù)miRNA 主要在細(xì)胞內(nèi)，僅少數(shù)miRNA分泌到外周。分泌的miRNA 以外泌體、微泡、凋亡小體和蛋白質(zhì)/RNA 的復(fù)合物的形式存在于細(xì)胞外，以防止降解。 外泌體含有大量的miRNA 細(xì)胞外囊泡，能將這些miRNA 轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞[24]。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA 在肌肉分化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并且是惡病質(zhì)中肌肉萎縮的重要調(diào)節(jié)因子。 在惡病質(zhì)可見大量miRNA 異常表達(dá)[25]，同時又有研究表明[26-29]，癌細(xì)胞分泌的外泌體和外泌體中的miRNA 可能參與調(diào)節(jié)癌癥惡病質(zhì)發(fā)展中的骨骼肌萎縮，且特定的miRNA已被確定為不同疾病模型中ERS 的調(diào)節(jié)劑。 例如，miR-142a-3p 的過度表達(dá)可抑制肌細(xì)胞的生長和分化，而miR-142a-3p 的表達(dá)降低則對肌細(xì)胞具有促進(jìn)作用[30]。還有研究顯示，與健康人相比，LCC 患者的miR-424-5p、miR-424-3p 和miR-450a-5p顯著升高，而miR-451a 族（包括miR-451a 和miR-144）的表達(dá)在LCC 患者的骨骼肌中顯著降低[31]。miR-29c 在LCC中下調(diào)，其表達(dá)與肌肉分解代謝呈負(fù)相關(guān)[32]。 miRNA測序（miRNA-seq）分析表明miR-195a-5p 和miR-125b-1-3p 在C26 外泌體中比在MC38 細(xì)胞（非惡病質(zhì)）分泌的外泌體中更豐富[33]。在癌癥惡病質(zhì)的小鼠模型中，miRNA 測序結(jié)合生物信息學(xué)預(yù)測分析表明，肌肉萎縮會改變miRNA 的表達(dá)，這些miRNA 靶向轉(zhuǎn)錄物對于確定肌肉大小至關(guān)重要[34]。KRAMMES等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在過度的ERS 下，IRE1α RNase 過度激活已顯示通過切割選定的miRNA（miR-17、miR-34a、miR-96 和miR-125b）來促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而允許翻譯促凋亡胱天蛋白酶2并誘導(dǎo)線粒體凋亡通路。 UPR 相關(guān)miRNA 的失調(diào)會影響癌細(xì)胞中UPR的促適應(yīng)（ERAD）/促凋亡（ERSIA）細(xì)胞信號傳導(dǎo)機(jī)制[36]。 提示外泌體miRNA 是協(xié)調(diào)細(xì)胞UPR 適應(yīng)性變化的關(guān)鍵因子。

綜上，miRNA 可能在調(diào)節(jié)UPR 介導(dǎo)EARD-ERSIA穩(wěn)態(tài)中起重要作用，然而，其如何介導(dǎo)EARD-ERSIA 對LCC 形成的具體機(jī)制缺乏深入研究。 在肺癌慢性炎癥微環(huán)境刺激下，血清外泌體增多，外泌體中的miRNA 作用于骨骼肌細(xì)胞，激活UPR-EARD/ERSIA信號通路并誘導(dǎo)細(xì)胞萎縮、凋亡，從而促進(jìn)LCC 的發(fā)生發(fā)展，這可能是LCC 機(jī)制研究努力的方向之一。詳見圖1。

圖1 外泌體miRNA 調(diào)控UPR-ERAD/ERSIA 信號參與LCC 骨骼肌萎縮的機(jī)制

3 對LCC 病機(jī)的新認(rèn)識

3.1 ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡與正虛伏毒病機(jī)相關(guān)

正虛伏毒是中醫(yī)理論中用來描述某些疾病發(fā)展的病機(jī)狀態(tài)，其中包括正氣虛弱和邪毒侵襲兩個方面。正虛伏毒的病機(jī)與ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡的機(jī)制關(guān)系密切。 正氣是指人體的生命力和免疫力，負(fù)責(zé)維護(hù)人體正常的生理功能和抵抗外邪的能力。 研究表明，ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡可能導(dǎo)致細(xì)胞的免疫功能下降，使機(jī)體難以有效抵御異常蛋白積累和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)所帶來的影響[37]。 這使得機(jī)體的正氣逐漸虛弱，無法對抗疾病的發(fā)展，為邪毒侵襲提供空間。 邪毒是指各種疾病因素、病原微生物或其他病理物質(zhì)對機(jī)體的侵襲。 ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)和炎癥反應(yīng)激活，可能促使腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。 同時，其他病理過程中產(chǎn)生的毒素或異常代謝產(chǎn)物也會進(jìn)一步損傷機(jī)體的正常組織和功能[34]。這些邪毒侵襲機(jī)體，進(jìn)一步削弱正氣的抵抗力，形成了正虛伏毒的狀態(tài)。 因此，ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡與正虛伏毒的病機(jī)之間存在緊密的關(guān)系。 ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致免疫功能下降和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，使機(jī)體的正氣逐漸虛弱；同時，ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡引發(fā)的炎癥反應(yīng)和異常代謝產(chǎn)物對機(jī)體造成進(jìn)一步的損傷，形成邪毒侵襲。 這些機(jī)制相互作用，共同導(dǎo)致了機(jī)體處于正虛伏毒的狀態(tài)，為疾病的進(jìn)一步發(fā)展創(chuàng)造條件。 因此，在治療過程中，除了糾正ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡，還應(yīng)重點調(diào)整機(jī)體的免疫功能和正氣，以達(dá)到恢復(fù)健康的目的。

3.2 正虛伏毒是LCC 發(fā)生發(fā)展的重要病機(jī)因素

中醫(yī)學(xué)并無惡病質(zhì)病名，但根據(jù)LCC 的病理機(jī)制與臨床表現(xiàn)，與中醫(yī)學(xué)“虛勞”相似。 LCC 多為各種先天或后天因素導(dǎo)致人體臟腑氣血陰陽虛衰，久虛不復(fù)，而由于癌毒侵襲，痰瘀熱毒相互膠結(jié)，虛實夾雜，病程日久?！端貑枴れ`蘭秘典論》云：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，其氣動形，期六月死。 ”記載類似于肺癌晚期合并惡病質(zhì)的患者消瘦、乏力、喘促等癥狀[38]。 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌的形成責(zé)之于肺，肺氣虛損，陰陽失調(diào)，六淫之邪得以乘虛而入，肺宣降失司，影響機(jī)體津液正常布散，成痰成飲，痰飲聚集于肺，肺氣郁閉，血行不利而致瘀。癌毒膠結(jié)，消耗人體大量營養(yǎng)物質(zhì)，致臟腑功能低下，腎精漸枯，脾失健運(yùn)，則生化乏源，氣血津液無以化生，累及于肺，肺通調(diào)水道功能受損，則津液代謝障礙，聚而生痰成飲，痰瘀互結(jié)于肺，形成癌腫，癌腫長久損傷人體的氣血陰陽，造成多臟勞傷，耗損不復(fù)，而形成惡病質(zhì)之象，病位以肺、脾、腎為主[39-40]。簡言之，LCC的病機(jī)與正虛伏毒密切相關(guān)，正虛是指肺、脾、腎三臟功能失調(diào)而致的機(jī)體全身氣血陰陽虛衰，伏毒則是長期正虛狀態(tài)下而產(chǎn)生的瘀血、痰飲等病理產(chǎn)物處于伏而未發(fā)的狀態(tài)，正虛和伏毒惡性循環(huán)而致LCC。

3.3 從miRNA 介導(dǎo)ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡認(rèn)識LCC 正虛伏毒病機(jī)

從早期肺癌發(fā)展到肺癌中晚期的LCC，是正虛伏毒病機(jī)的動態(tài)作用過程。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎精和脾胃運(yùn)化的水谷之精所化生的元?dú)馐菢?gòu)成正氣的重要元素，根據(jù)“脾在體合肌肉，主四肢；腎在體為骨，主骨生髓”的生理特性，機(jī)體骨骼肌系統(tǒng)主要依賴于腎精和脾胃化生的水谷之精而滋養(yǎng)充實。 早期肺癌時，機(jī)體或因外邪入侵尚淺，自身正氣未虛，“脾主身之肌肉，腎主身之骨髓”的機(jī)能正常，骨骼肌系統(tǒng)啟動自身的自我調(diào)節(jié)功能，即機(jī)體UPR 通過激活ERAD釋放促生存信號，促進(jìn)骨骼肌正常代謝。 此時的邪氣處于伏而不發(fā)的伏毒狀態(tài)。 其具有“毒自內(nèi)生，深伏血道，內(nèi)藏臟腑，伺機(jī)為患，正盛則伏而不發(fā)，正虛則出而為病”的特征；當(dāng)肺癌進(jìn)展到中晚期，機(jī)體臟腑氣血陰陽失調(diào)，正氣虧虛，邪毒侵襲加劇，肺失治節(jié)，宣降失司，氣機(jī)不利，血行不暢，痰飲瘀阻脈絡(luò)加重，機(jī)體產(chǎn)生氣虛、陰虛、陽虛、痰濕、瘀血、毒聚、氣郁等病理改變，不斷增殖的癌細(xì)胞發(fā)出特定的miRNA 信號，流注全身啟動ERSIA，久之線粒體功能平衡失調(diào)，引發(fā)骨骼肌系統(tǒng)啟動ERSIA，促進(jìn)肌細(xì)胞凋亡。

4 結(jié)語

基于ERS 探究惡性腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，是當(dāng)前的研究熱點。 ERS 相關(guān)通路和蛋白被廣泛證實與惡性腫瘤密切相關(guān)。 同時，它們在惡性腫瘤的防治中也具有巨大的研究潛力。 LCC 是貫穿于肺癌發(fā)展始末的一組代謝綜合征，尤其在肺癌中晚期表現(xiàn)突出，嚴(yán)重影響患者的規(guī)范化抗腫瘤治療和總體預(yù)后。骨骼肌萎縮是目前公認(rèn)的導(dǎo)致LCC 加劇的主要因素。雖然基于炎癥通路研究LCC 骨骼肌萎縮取得了一些進(jìn)展，但具體機(jī)制仍不明確。

西醫(yī)在LCC 的防治方面缺乏有效措施，抑制腫瘤患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是改善LCC 的重要途徑之一。臨床改善LCC 方法還包括使用食欲刺激劑、代謝調(diào)節(jié)劑及營養(yǎng)支持相關(guān)藥物，但這些手段常常只能短時間保持脂肪儲備和增加體質(zhì)量，并不能有效維持肌肉組織的含量，患者的生存時間也很難因此延長。雖然中醫(yī)藥在防治LCC 方面顯示出一定優(yōu)勢，但也面臨以下問題：LCC 的中醫(yī)病機(jī)認(rèn)識尚不足，傳統(tǒng)中醫(yī)僅認(rèn)為惡病質(zhì)屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”范疇，認(rèn)為機(jī)體氣血陰陽虛衰是其核心病機(jī)，逆轉(zhuǎn)機(jī)體臟腑氣血虧虛、陰陽偏衰為其主要治則，對應(yīng)的治法也相對繁雜，臨床可操作性不強(qiáng)；LCC 是癌癥惡病質(zhì)的一種，是肺癌繼發(fā)的惡病質(zhì)，其中醫(yī)病機(jī)有別于籠統(tǒng)的“虛勞”，必然與肺癌病機(jī)緊密相關(guān)，但目前的研究缺乏對LCC 特定中醫(yī)病機(jī)的具體認(rèn)識，這不利于LCC 防治策略的規(guī)范化和療效的確切化。

根據(jù)前期調(diào)研，本文從LCC 臨床有效干預(yù)的需求出發(fā)，分析當(dāng)前LCC 骨骼肌萎縮的研究現(xiàn)狀與困境，分析總結(jié)LCC 發(fā)生發(fā)展的中醫(yī)病機(jī)，提出正虛伏毒在LCC 發(fā)生發(fā)展中的作用，并從miRNA-ERS途徑分析探討該病機(jī)的分子生物學(xué)機(jī)制。 由理論層面探析了miRNA 介導(dǎo)ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡在LCC病機(jī)研究中的價值， 后續(xù)將開展相關(guān)臨床和實驗研究對這一思路進(jìn)行驗證，以期為逆轉(zhuǎn)LCC 尋找到新的靶點和臨床干預(yù)策略。