沈 莉，方 偉 ，張 堯，潘 洋，周澤偉（重慶大學附屬三峽醫(yī)院藥學部，重慶 404000）

替加環(huán)素作為新一代甘氨酰四環(huán)素類廣譜抗菌藥物，對常見致病菌或多重耐藥菌具有良好的抗菌活性，在治療成人復雜性腹腔感染、皮膚軟組織感染和社區(qū)獲得性肺炎等方面的效果較好[1]。替加環(huán)素常見的不良反應有惡心、嘔吐、肝功能異常、皮疹、凝血功能異常等，其中該藥說明書提及的凝血系統(tǒng)不良反應主要有活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）延長、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）升高、血小板（platelet，PLT）減少[2]。近年來，有文獻報道了替加環(huán)素對凝血功能的影響，凝血功能異?？赡軙е禄颊咴屑膊〔∏榧又亍⒅委熧M用增加、住院時間延長及預后不佳等，最終影響患者的治療結(jié)局[2]。

嚴重腎功能不全患者因接受持續(xù)性腎臟代替治療和免疫缺陷、營養(yǎng)不良、留置導管、長期/反復住院史等原因，使得感染耐藥菌的風險較高[3]，常需使用替加環(huán)素治療。有研究認為，嚴重腎功能不全患者感染時應盡量避免使用腎毒性抗菌藥物，可選用經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄的藥物，也可選用經(jīng)腎排泄但本身不具有腎毒性的藥物，并根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量[4]。雖然替加環(huán)素是目前可用于嚴重腎功能不全且無需調(diào)整給藥劑量的少數(shù)抗菌藥物之一，但若用藥后出現(xiàn)凝血功能異常，將導致治療中斷而不利于患者預后。為此，本研究回顧性分析了替加環(huán)素對嚴重腎功能不全患者凝血功能的影響，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集2021年1月至2022年10月我院腎病學科收治的使用替加環(huán)素治療的嚴重腎功能不全合并感染患者的臨床資料。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核，審查意見號為2022年科研第（167）號。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）腎小球濾過率低于30 mL/min；（2）采用替加環(huán)素進行抗感染治療（如肺部感染、腹腔感染、膽道系統(tǒng)感染）；（3）替加環(huán)素使用時間＞3 d；（4）使用替加環(huán)素前、中、后均檢測了凝血功能。

本研究的排除標準為：（1）住院時間＜5 d者；（2）嚴重肝功能不全（Child-Pugh 肝功能分級為C級）者；（3）年齡＜18 歲者；（4）入院時已存在凝血功能異常者；（5）患有血液系統(tǒng)疾病者。

1.3 給藥方法

所有患者均靜脈滴注替加環(huán)素，用藥劑量均根據(jù)患者感染部位及感染嚴重程度分為2 種：50 mg，q12 h（首劑100 mg）或100 mg，q12 h（首劑200 mg）。

1.4 觀察指標

比較患者用藥前3 d，用藥1～5、6～10、11～15、16～20 d后及停藥5 d后和/或?qū)ΠY處理后的PT、APTT、INR、PLT、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平。

符合以下條件之一即可判定為凝血功能異常：超出FIB 正常范圍（2～4 g/L），超出PT 正常范圍（8～12 s）的時間＞3 s，超出INR 正常范圍（0.82～1.15），超出APTT正常范圍（31～43 s）的時間＞10 s，超出PLT 正常范圍（125×109L－1～350×109L－1）[5]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用GraphPad Prism 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，兩兩比較采用t檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

共納入14例患者，其中9 例患者發(fā)生了凝血功能異常，發(fā)生率為64.29%。有11例患者用藥方案為100 mg，q12 h；3例為50 mg，q12 h。1例患者為替加環(huán)素單藥抗感染治療，其余均為替加環(huán)素聯(lián)合多種抗菌藥物治療。替加環(huán)素用藥療程≤5 d 者3 例，6～10 d 者6 例，11～15 d者2例，16～20 d者3例，詳見表1。

2.2 替加環(huán)素不同用藥時間的凝血指標變化情況

與用藥前3 d 比較，患者用藥6～10 d 后（P＝0.002）、用藥11～15 d 后（P＝0.009）FIB 水平及用藥1～5 d 后（P＝0.021）、用藥6～10 d 后（P＝0.000 2）、用藥11～15 d 后（P＝0.004）PLT 水平均顯著降低；用藥1～5 d 后（P＝0.010）、用藥6～10 d 后（P＝0.037）PT 及用藥1～5 d 后（P＝0.021）、用藥6～10 d 后（P＝0.038）、用藥11～15 d 后（P＝0.004）APTT 均顯著延長；用藥1～5 d后（P＝0.034）、用藥6～10 d后（P＝0.047）INR均顯著升高；而用藥16～20 d后及停藥5 d和/或?qū)ΠY處理后FIB、PT、INR、APTT、PLT與用藥前3 d比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)果見表2。

表2 替加環(huán)素使用者不同用藥時間的凝血指標變化情況（±s，n＝14）

表2 替加環(huán)素使用者不同用藥時間的凝血指標變化情況（±s，n＝14）

a：與用藥前3 d比較，P＜0.05。

指標FIB/（g/L）PT/s INR APTT/s PLT/（×109 L－1）停藥5 d后和/或?qū)ΠY處理后2.37±0.56 15.12±2.06 1.36±0.19 35.25±5.34 120.30±25.32用藥前3 d 4.32±0.46 13.80±0.47 1.29±0.06 30.61±1.64 191.30±24.83用藥1～5 d后3.25±0.41 17.19±1.12a 1.55±0.10a 51.39±8.45a 152.90±18.11a用藥6～10 d后2.26±0.26a 16.97±1.55a 1.55±0.13a 35.91±1.68a 74.68±10.81a用藥11～15 d后1.89±0.43a 15.70±1.99 1.59±0.21 45.67±6.62a 51.13±13.25a用藥16～20 d后1.81±0.54 14.40±1.21 1.31±0.11 38.15±5.85 42.00±16.37

3 討論

替加環(huán)素可通過與細菌核糖體30S 亞單位結(jié)合，阻止氨?；D(zhuǎn)運核糖核酸分子進入核糖體A 位而抑制細菌的蛋白質(zhì)合成，臨床上主要用于耐藥鮑曼不動桿菌及耐藥腸桿科細菌所致的呼吸道、皮膚軟組織及腹腔等感染的治療，常與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和碳青霉烯類、氨基糖苷類抗菌藥物等聯(lián)用[6]。

嚴重腎功能不全患者感染耐藥菌的風險較高[3]。由于部分抗菌藥物具有腎毒性，且多數(shù)抗菌藥物需經(jīng)腎排泄，嚴重腎功能不全時機體清除抗菌藥物的能力降低，故嚴重腎功能不全患者感染耐藥菌時，可供選用的抗菌藥物品種有限。替加環(huán)素給藥后約59%經(jīng)膽道/糞便排泄，33%經(jīng)尿液排泄，腎功能損傷對替加環(huán)素藥動學參數(shù)無顯著影響，且血液透析也不會清除該藥，故腎功能損傷或接受血液透析治療的患者無需調(diào)整劑量[4]，使用較為方便。近年來，隨著耐藥菌感染發(fā)生率的升高，替加環(huán)素的不良反應報道也越來越多。有文獻指出，使用替加環(huán)素后，患者的凝血系統(tǒng)不良反應主要為PT、APTT延長，PLT、FIB 降低，INR 升高[7]。而凝血功能異?？蓪е聡乐啬I功能不全患者不能繼續(xù)使用替加環(huán)素，不利于患者治療。

Pieringer等[8]在2010年首次報道了替加環(huán)素可導致患者APTT延長、INR升高、FIB降低，停用替加環(huán)素4～6 d 后上述指標均可恢復。Liu 等[9]研究顯示，使用替加環(huán)素治療期間，有95.9%的患者出現(xiàn)FIB 水平降低，PT、APTT平均值增加。李穎等[10]報道，患者使用替加環(huán)素5 d 即可出現(xiàn)PT、APTT、INR 平均值增加。Leng 等[11]研究也發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素用藥3～5 d 后FIB 顯著降低，APTT、PT平均值顯著增加。趙慧等[12]研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素用藥3～10 d后患者可發(fā)生低FIB血癥，多數(shù)患者在停藥或?qū)ΠY治療3～7 d后FIB恢復正常，但PT、APTT等凝血指標變化與FIB降低不具有同步性。替加環(huán)素對PLT影響的報道較少，有研究認為，使用替加環(huán)素前后患者PLT 比較差異無統(tǒng)計學意義[13]。本研究中，患者使用替加環(huán)素1～10 d后PT、APTT顯著延長，INR顯著升高，PLT顯著降低；用藥6～15 d后FIB顯著降低；經(jīng)對癥治療和/或停藥5 d 后各凝血指標逐漸恢復。由此可見，替加環(huán)素所導致的嚴重腎功能不全患者各凝血指標異常經(jīng)停藥和/或?qū)ΠY處理后均可逐漸恢復至用藥前水平，且PT、APTT、INR變化出現(xiàn)時間、恢復時間與上述研究報道基本一致。本研究結(jié)果還顯示，嚴重腎功能不全患者FIB出現(xiàn)異常的時間稍晚于現(xiàn)有研究報道結(jié)果，且其變化不與PT、APTT、INR、PLT 同步（PT、APTT、INR、PLT 的變化時間更早）。另外，嚴重腎功能不全患者使用替加環(huán)素后PLT 顯著降低，該結(jié)果與上述研究報道不同，筆者考慮可能與患者腎功能不全有關(guān)。

目前，替加環(huán)素導致嚴重腎功能不全患者凝血功能異常的原因尚不明確，根據(jù)本研究得到的結(jié)果，筆者推測其可能原因如下：（1）嚴重腎功能不全。Zhang等[13]的回歸分析顯示，腎功能衰竭是替加環(huán)素致FIB降低的高危因素；此外，在替加環(huán)素導致低FIB 血癥的報道[14]中，患者大多合并有急、慢性腎功能不全。本研究中，有9例患者出現(xiàn)了不同程度的凝血功能異常，提示使用替加環(huán)素可導致腎功能不全患者出現(xiàn)FIB降低。由此推測，腎功能衰竭可能是替加環(huán)素引起凝血功能異常的危險因素。（2）合并用藥。楊鈺華等[15]研究顯示，采用替加環(huán)素聯(lián)用≥2 種抗菌藥物患者的凝血功能異常發(fā)生率與聯(lián)用＜2 種抗菌藥物治療方案患者有顯著差異，但進一步的Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，合并抗菌藥物品種數(shù)與凝血功能異常無相關(guān)性。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可導致維生素K缺乏及維生素K依賴性凝血因子減少，進而引起凝血功能異常[16]，考慮聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可能會增加凝血功能異常發(fā)生率。但Hu等[17]發(fā)現(xiàn)，是否聯(lián)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與FIB降低的發(fā)生率無關(guān)，表明替加環(huán)素致凝血功能異常的可能性較大。本研究中，有13例患者為替加環(huán)素聯(lián)合多種抗菌藥物，其中9例患者出現(xiàn)凝血功能異常并進行對癥治療；13 例患者中，有5 例患者聯(lián)合使用了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等其他抗菌藥物，其中3例患者出現(xiàn)凝血功能異常并進行對癥治療，提示替加環(huán)素聯(lián)合抗菌藥物可能是導致嚴重腎功能不全患者凝血功能異常的原因，當嚴重腎功能不全患者使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時仍需警惕凝血功能異常的發(fā)生。（3）用藥療程。楊鈺華等[15]研究發(fā)現(xiàn)，試驗組患者使用替加環(huán)素（15.4±9.8）d 與對照組使用替加環(huán)素（11.1±4.8）d導致的凝血功能異常存在顯著差異。有研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素用藥時間越長，APTT、PT延長越明顯，用藥時間與FIB降低程度呈正相關(guān)[18]。本研究中，有4例患者替加環(huán)素的療程≥14 d，均進行了對癥治療，這與目前多數(shù)研究將替加環(huán)素的療程＞14 d 作為凝血功能異常危險因素的結(jié)論一致。此外，本研究中，用藥16～20 d 后各凝血指標較用藥前3 d 無明顯差異，與現(xiàn)有研究結(jié)論不一致，筆者分析可能與樣本量較小、數(shù)據(jù)差異較大且患者及時進行了對癥治療有關(guān)。

綜上所述，嚴重腎功能不全患者需謹慎使用替加環(huán)素；替加環(huán)素可導致患者的PT、APTT 延長，INR 升高，PLT、FIB降低，當用藥療程＞14 d時，需在用藥過程中動態(tài)監(jiān)測患者凝血指標變化，及時評估是否需要對癥處理，以降低不良反應的發(fā)生風險。本研究的局限性為：（1）納入的樣本量較小，數(shù)據(jù)分析可能存在偏差；（2）聯(lián)合用藥分析未納入其他影響凝血功能的藥物；（3）未對患者感染嚴重程度進行亞組分析。因此，本研究所得結(jié)論尚需更多大樣本研究進一步證實。