竺 晶 ，謝 驥 ，趙紫婷 ，胡曉霞 #（.蘭州大學第二醫(yī)院老年病科，蘭州 730030；.蘭州大學第二醫(yī)院腫瘤內科，蘭州 730030）

甲狀腺癌是最常見的內分泌腫瘤，占全球所有腫瘤的3%，且發(fā)病率呈逐年增加趨勢[1]。2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌新發(fā)患者為586 202例[2]。雖然甲狀腺癌的發(fā)病率有所上升，但死亡率在全世界范圍內保持穩(wěn)定或呈下降趨勢[3]。

甲狀腺癌分為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）和甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）3 種病理類型[4]。雖然大多數(shù)甲狀腺癌患者預后良好，但仍有10%～15%的患者復發(fā)，5%的患者發(fā)生遠處轉移[5]。研究指出，67%的遠處轉移DTC 患者在治療過程中或初始治療時即失去分化表型，喪失攝碘能力，從而進展為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）[6]。MTC 患者占所有甲狀腺癌患者的5%，在晚期MTC 患者中，轉移部位以肝、肺和骨骼較為常見，且晚期轉移性DTC 和MTC 患者通常預后不佳[7]，包括手術、放射碘標準治療和細胞毒性化療在內的多模式治療的療效均有限[5]。

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）為三磷酸腺苷與酪氨酸激酶結合的競爭性抑制劑，可以阻斷酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤細胞的增殖，用于治療晚期甲狀腺癌的療效顯著，但其毒副作用不容忽視[8]?？ú┨婺崾且环N口服的多靶點TKIs，能抑制細胞間質上皮轉換因子（cellular-mesenchymal to epithelial transition factor，c-MET）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等受體的活性。2021年9月，卡博替尼在美國獲批用于局部或晚期轉移性DTC 的治療[9]，但尚未在我國上市。為此，本研究擬通過Meta 分析的方法評價卡博替尼治療晚期甲狀腺癌的有效性和安全性，旨在為該藥在我國獲批適應證提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種為中文和英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的患者為晚期甲狀腺癌患者。

1.1.3 干預措施

試驗組患者給予卡博替尼，對照組患者給予安慰劑。

1.1.4 結局指標

本研究的主要結局指標包括無進展生存期（progression free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）；次要結局指標包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、不良事件（adverse event，AE）發(fā)生率。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）不能獲得摘要或全文的文獻；（2）重復發(fā)表的文獻；（3）無法提取數(shù)據(jù)的文獻；（4）結局指標不一致的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、Embase、ClinicalTrials.gov、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、中國臨床試驗注冊中心。中文檢索詞包括“甲狀腺癌”“甲狀腺腫瘤”“卡博替尼”；英文檢索詞包括“thyroid neoplasms”“thyroid cancer”“cabozantinib”。檢索時限為建庫至2022年11月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員獨立篩選文獻，如遇分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。提取資料包括：（1）納入研究的基本信息，如題目、發(fā)表時間、作者等；（2）納入患者的基本特征，如患者例數(shù)、年齡、性別等；（3）研究方法，如質量評價的關鍵因素；（4）干預措施，如給藥途徑、劑量等；（5）結局指標。

1.4 納入文獻質量評價

采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊推薦的5.1.0 偏倚風險評估工具進行質量評價，具體包括：隨機方法是否正確、分配是否隱藏、對實施者和參與者是否采用盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性報告研究結果、其他偏倚來源，每個條目均分為“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[10]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.4 軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量以危險比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，時間相關終點（PFS、OS）以風險比（hazard ratio，HR）及其95%CI表示。采用χ2檢驗和I2檢驗判斷各研究間的異質性，若P＞0.1且I2＜50%，表明各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行分析；反之，則表明各研究間存在統(tǒng)計學異質性，進一步分析其異質性來源，在排除明顯臨床異質性后，采用隨機效應模型進行分析；若臨床異質性明顯，則采用亞組分析或敏感性分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與納入研究基本信息

初檢共得到相關文獻1 431篇，經(jīng)閱讀標題、摘要及全文后，最終納入文獻4 篇[11―14]，共計588 例患者，其中試驗組389 例，對照組199 例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1（文獻[11]和文獻[12]來自同一試驗，但樣本量及隨訪時間不同，文獻[12]在文獻[11]的基礎上新納入試驗組45 例、對照組26 例；文獻[13]和文獻[14]來自同一試驗，樣本量相同，但隨訪時間及結局指標不同，故計算總例數(shù)時僅納入其中一條文獻，總例數(shù)與表1不同）。

2.2 納入研究質量評價結果

4 項研究均為RCT[11―14]。2 項研究未提及隨機序列產(chǎn)生的具體方法及分配是否隱藏[13―14]；所有研究均對實施者和參與者施盲，結果數(shù)據(jù)均完整，均無選擇性報告結果，均不清楚是否存在其他偏倚來源。結果見圖2、圖3。

圖3 偏倚風險總圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 PFS

3項研究報道了PFS[11―13]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.64，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，試驗組患者的PFS 顯著長于對照組[HR＝0.24，95%CI（0.19，0.31），P＜0.000 01]。按不同腫瘤類型進行亞組分析，結果顯示，試驗組DTC 患者[HR＝0.22，95%CI（0.16，0.30），P＜0.000 01]、MTC 患者[HR＝0.28，95%CI（0.19，0.41），P＜0.000 01]的PFS 均顯著長于對照組。結果見圖4。

圖4 PFS的Meta分析森林圖

2.3.2 OS

4 項研究均報道了OS[11―14]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.54，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，兩組患者的OS 比較，差異無統(tǒng)計學意義[HR＝0.83，95%CI（0.67，1.02），P＝0.07]。按不同腫瘤類型進行亞組分析，結果顯示，試驗組DTC 患者[HR＝0.67，95%CI（0.44，1.02），P＝0.06]、MTC 患者[HR＝0.89，95%CI（0.70，1.13），P＝0.32]的OS 與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義。結果見圖5。

圖5 OS的Meta分析森林圖

2.3.3 ORR

3 項研究報道了ORR[11―13]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.63，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，試驗組患者的ORR 顯著高于對照組[RR＝31.46，95%CI（6.32，156.75），P＜0.000 1]。按不同腫瘤類型進行亞組分析，結果顯示，試驗組DTC 患者[RR＝15.37，95%CI（2.13，111.00），P＝0.007]、MTC患者[RR＝63.64，95%CI（3.97，1 019.17），P＝0.003]的ORR 均顯著高于對照組。結果見圖6。

2.3.4 AE發(fā)生率

試驗組患者3～4 級AE[RR＝2.15，95%CI（1.76，2.61），P＜0.000 01]、嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）[RR＝1.78，95%CI（1.11，2.83），P＝0.02]、腹瀉[RR＝3.29，95%CI（1.62，6.66），P＝0.001]、掌跖紅斑感覺異常[RR＝28.19，95%CI（12.25，64.88），P＜0.000 01]、高血壓[RR＝6.50，95%CI（3.90，10.83），P＜0.000 01]發(fā)生率均顯著高于對照組，而兩組患者的疲勞發(fā)生率[RR＝1.25，95%CI（0.78，1.98），P＝0.35]比較差異無統(tǒng)計學意義。結果見表2。

3 討論

甲狀腺癌細胞常發(fā)生酪氨酸激酶受體及其介導的下游信號通路（包括絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節(jié)蛋白和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B）異常激活，而引起腫瘤細胞增殖、分化、凋亡，并導致血管生成相關活動的異常[15]。在甲狀腺腫瘤細胞中，靶向高表達酪氨酸激酶的多激酶抑制劑在體外和體內均顯示出了良好的抗腫瘤活性[5]。對于常規(guī)治療無效、明顯進展的晚期甲狀腺癌患者，可考慮接受靶向藥物治療[15]?？ú┨婺崾且环N小分子、多靶向的口服TKIs，可阻斷c-MET、RET 和VEGF2受體，抑制腫瘤細胞的擴散以及耐藥的發(fā)生[7]。該藥于2012年和2017年先后被美國FDA批準用于治療進行性轉移性MTC 和晚期腎細胞癌[16]；基于COSMIC-311試驗的結果，卡博替尼于2021年被美國FDA批準用于治療局部或晚期轉移性DTC[9]。

本研究結果顯示，卡博替尼可以顯著改善晚期甲狀腺癌患者的PFS和ORR?？ú┨婺嶂委熀?，DTC患者的中位PFS為11.0個月[12]，MTC患者的中位PFS為11.2個月[13]。本研究中，盡管兩組患者的OS 比較差異無統(tǒng)計學意義，但卡博替尼治療晚期MTC 的療效觀察結果提示，與安慰劑相比，卡博替尼治療后患者的中位OS增加了5.5個月[14]。靶向治療為晚期甲狀腺癌的治療策略之一，但并沒有真實世界數(shù)據(jù)顯示TKIs對晚期甲狀腺癌患者的預后有改善作用[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，其他TKIs，如索拉非尼和侖伐替尼同樣可以延長晚期甲狀腺癌患者的PFS，且也并未延長患者的OS[18―19]?？梢姡ú┨婺嶂委熗砥诩谞钕侔┗颊叩寞熜Р涣佑谄渌鸗KIs。

靶向藥物常見的不良反應包括腹瀉、惡心、嘔吐、疲乏、高血壓、皮疹及手足皮膚反應等[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)卡博替尼治療后，患者最常見的藥物不良反應為食欲下降、體重減輕、腹瀉、疲勞[20]。一項網(wǎng)狀Meta分析結果顯示，使用TKIs患者的嚴重腹瀉發(fā)生風險最高，不同種類的TKIs導致嚴重腹瀉的風險不同，卡博替尼的發(fā)生風險高于侖伐替尼和索拉非尼[21]。本研究中，試驗組患者3～4 級AE 發(fā)生率及SAE、腹瀉、掌跖紅斑感覺異常、高血壓發(fā)生率均顯著高于對照組，但兩組患者的疲勞發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。有研究認為，卡博替尼是患者最可能因無法忍受不良反應而停藥的TKIs[22]。對于發(fā)生3～4 級AE 及SAE 的患者建議停用卡博替尼，待AE緩解后，可考慮以較低劑量恢復治療[23]。德國的一項研究顯示，在接受卡博替尼治療的晚期MTC患者中，發(fā)生AE 患者的PFS 及OS 均顯著延長[20]。一些特定的AE也被發(fā)現(xiàn)可以預測更好的生存結局，例如發(fā)生高血壓和腹瀉的患者與未發(fā)生者相比，其PFS 和OS 均顯著延長[24]。盡管TKIs可以改善晚期甲狀腺癌患者的預后，但TKIs 治療的最佳時機仍不明確，特別是對于無癥狀患者。有研究發(fā)現(xiàn)，除了ATC 外，甲狀腺腫瘤細胞的生長速度比其他惡性腫瘤慢，腫瘤細胞直徑小于1 cm的患者不會出現(xiàn)任何癥狀，且生存質量較好；若過早使用TKIs，大多數(shù)患者可能會因TKIs相關毒性反應而導致生存質量下降[25]。目前，已經(jīng)開展了覆蓋RAIR-DTC 患者從無癥狀到出現(xiàn)癥狀進展這一時間范圍的臨床試驗，有助于確定無癥狀RAIR-DTC 患者開始TKIs 治療的最佳時間點[26]。對于正在使用卡博替尼的患者應早期識別是否存在不良反應，并對其進行動態(tài)危險風險分層評估，以確定治療的有效性及是否需要使用卡博替尼治療。此外，由于TKIs需長期口服，因此需加強對患者的用藥教育，密切監(jiān)測其血壓，及時識別早期AE 并及時干預，以預防SAE的發(fā)生。

綜上所述，卡博替尼可延長晚期甲狀腺癌患者的PFS，增加ORR，但AE 發(fā)生率較高。本研究的局限性為：（1）納入樣本量較?。唬?）隨訪時間存在差異，無法估計OS；（3）納入文獻數(shù)據(jù)有限，無法進行發(fā)表偏倚分析。故本文所得結論尚需更多高質量研究予以驗證。