黃聰聰，彭 靖，肖勛立 ，何學(xué)珍（井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，江西 吉安 343000）

全球統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年新增乳腺癌患者約230萬例，乳腺癌已成為女性最常見的腫瘤[1]。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，以激素受體（hormone receptor，HR）陽性、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性為常見亞型，其中HR 陽性患者占乳腺癌患者的70%以上[2―3]。對于HR 陽性乳腺癌患者，臨床常用的治療手段為內(nèi)分泌藥物療法，包括芳香化酶抑制劑等。雖然該療法可明顯延長患者生存期[4―5]，但幾乎所有患者均會出現(xiàn)耐受能力下降[5]，使得內(nèi)分泌藥物治療的效果受到很大限制，因此尋找解決內(nèi)分泌藥物耐藥的方法就顯得尤為重要。

周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑可通過抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白磷酸化來阻止細(xì)胞周期從G1期過渡到S期，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞衰老、凋亡[6]。已有臨床研究表明，與單用內(nèi)分泌藥物比較，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物能夠提高HR 陽性/HER2 陰性乳腺癌患者的療效，顯著延長患者的生存期[7]。近年來，不斷有關(guān)于CDK4/6 抑制劑的新的研究數(shù)據(jù)公布和新的CDK4/6 抑制劑上市，目前已上市的CDK4/6抑制劑包括達(dá)爾西利、阿貝西利、哌柏西利、瑞波西利。為此，本研究系統(tǒng)性評價了上述4 種CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療HR陽性/HER2陰性乳腺癌的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種限定為中文或英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的患者為HR 陽性/HER2 陰性乳腺癌患者。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗組患者給予CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物；對照組患者單用內(nèi)分泌藥物或聯(lián)用安慰劑。CDK4/6抑制劑包括達(dá)爾西利、阿貝西利、瑞波西利、哌柏西利；內(nèi)分泌藥物包括來曲唑、阿那曲唑、氟維司群等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)為：（1）無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）；（2）總生存期（overall survival，OS）；（3）客觀緩解率（objective response rate，ORR）；（4）臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）；（5）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）個案報道、綜述和Meta分析；（2）動物或細(xì)胞的基礎(chǔ)研究；（3）缺乏數(shù)據(jù)的臨床研究、會議摘要和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)。中文檢索詞為“乳腺癌” “乳腺腫瘤”“乳腺癌癥”“達(dá)爾西利”“阿貝西利”“瑞波西利”“哌柏西利”；英文檢索詞為“breast neoplasms”“breast cancer” “dalpiciclib”“abemaciclib”“ribociclib”“palbociclib”。檢索時限均為建庫至2023年4月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧，雙方協(xié)商或由第3位研究者解決。如果多篇文獻(xiàn)來自同一個RCT，則選取最新公布的數(shù)據(jù)。提取資料包括：第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊推薦的5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，具體包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對實(shí)施者和參與者采用盲法、研究結(jié)果評估、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚，每項均分為“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“不清楚”[8]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4.1 軟件進(jìn)行Meta 分析。PFS、OS使用風(fēng)險比（hazard ratio，HR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，ORR、CBR 及不良反應(yīng)發(fā)生率采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI 表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性。若P＞0.05且I2＜50%，表示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若各組間異質(zhì)性明顯，則進(jìn)行敏感性分析和描述性分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共獲得文獻(xiàn)10 450 篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入文獻(xiàn)22篇[9―30]；涉及15項RCT，合計18 574例患者。所有研究均為隨機(jī)對照、雙盲、Ⅱ或Ⅲ期試驗，其中試驗組9 932例、對照組8 642例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

所有研究均為RCT[9―30]，均描述了隨機(jī)分配方法和分配隱藏方法，結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，均未選擇性報道結(jié)果，均不清楚是否存在其他偏倚來源。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 PFS

12 項研究報道了PFS[9―11，13，15，17，19，21，24―25，27，30]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.50，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗組患者的PFS顯著長于對照組[HR＝0.77，95%CI（0.74，0.79），P＜0.000 01]，詳見圖4。

圖4 PFS的Meta分析森林圖

2.3.2 OS

8 項研究報道了OS[12，14，16，18，20，22，26，28]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.79，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗組患者的OS 顯著長于對照組[HR＝0.91，95%CI（0.87，0.94），P＜0.000 01]，詳見圖5。

圖5 OS的Meta分析森林圖

2.3.3 ORR

11 項研究報道了ORR[9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，30]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.42，I2＝2%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗組患者的ORR 顯著高于對照組[OR＝1.71，95%CI（1.51，1.93），P＜0.000 01]，詳見圖6。

圖6 ORR的Meta分析森林圖

2.3.4 CBR

11 項研究報道了CBR[9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，30]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.09，I2＝38%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗組患者的CBR顯著高于對照組[OR＝1.73，95%CI（1.52，1.95），P＜0.000 01]，詳見圖7。

圖7 CBR的Meta分析森林圖

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

試驗組患者≥3 級不良反應(yīng)發(fā)生率、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率、白細(xì)胞減少發(fā)生率、貧血發(fā)生率、腹瀉發(fā)生率、惡心發(fā)生率均顯著高于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析

以中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為指標(biāo)，當(dāng)剔除Johnston等[14]研究后，各研究間的異質(zhì)性改變較明顯（P＜0.000 1，I2＝73%），但Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率仍顯著高于對照組[OR＝71.66，95%CI（51.02，100.64），P＜0.000 01]，與剔除前比較未發(fā)生明顯改變，表明結(jié)果較穩(wěn)健。

分別以≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率、白細(xì)胞減少發(fā)生率、貧血發(fā)生率、腹瀉發(fā)生率、惡心發(fā)生率為指標(biāo)，逐一剔除各項研究后，各研究間的異質(zhì)性均無較大改變，Meta 分析結(jié)果亦未發(fā)生明顯改變，表明結(jié)果較穩(wěn)健。

2.5 發(fā)表偏倚分析

分別以PFS、OS、ORR、CBR 為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)基本在倒漏斗范圍內(nèi)，表明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)果見圖8。

圖8 PFS等指標(biāo)的發(fā)表偏倚分析圖

3 討論

有研究報道，CDK4/6 是細(xì)胞增殖過程中重要的調(diào)控因子，可通過與細(xì)胞周期蛋白D結(jié)合形成細(xì)胞周期蛋白D-CDK4/6 復(fù)合物，而使得Rb 蛋白磷酸化，繼而釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，促使DNA開始復(fù)制，使細(xì)胞從G1期發(fā)展至S期[31]。另有研究發(fā)現(xiàn)，許多HR陽性晚期乳腺癌患者表現(xiàn)出細(xì)胞周期蛋白D-CDK4/6-Rb 通路紊亂，這為CDK4/6 抑制劑治療乳腺癌提供了理論依據(jù)[32]。早期的PALOMA-1 研究顯示，與單用來曲唑相比，哌柏西利聯(lián)合來曲唑可將HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者的PFS從10.2 個月延長至20.2 個月，中位OS 從33.3 個月延長至37.5 個月[21]。這證明了CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物用于HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者的療效更好。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者的PFS、OS、ORR、CBR 均顯著優(yōu)于對照組。

本研究結(jié)果還顯示，試驗組患者≥3 級不良反應(yīng)發(fā)生率和中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血等血液毒性反應(yīng)發(fā)生率以及腹瀉、惡心等非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于對照組。Onesti等[33]研究表明，CDK4/6抑制劑與高血液毒性反應(yīng)有關(guān)，尤其是中性粒細(xì)胞減少。CDK4/6 抑制劑的不良反應(yīng)以血液毒性反應(yīng)最為常見，其原因可能是該類制劑抑制了CDK4/6，而CDK4/6是造血前體增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[34]。CDK4/6 抑制劑引起的骨髓抑制與化療誘導(dǎo)的骨髓抑制有所不同，化療誘導(dǎo)骨髓抑制的機(jī)制是引起細(xì)胞DNA損傷和導(dǎo)致造血干細(xì)胞凋亡；而CDK4/6 抑制劑則是通過抑制造血干細(xì)胞從G1期發(fā)展至S期，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，從而引起骨髓抑制，如果停用CDK4/6 抑制劑，骨髓移植可迅速逆轉(zhuǎn)[35]。除了血液毒性反應(yīng)外，CDK4/6抑制劑還可能引起腹瀉、惡心等非血液學(xué)不良反應(yīng)。雖然CDK4/6抑制劑的不良反應(yīng)明顯，尤其是血液毒性反應(yīng)，但目前尚未有因CDK4/6抑制劑不良反應(yīng)而死亡的病例報道，可見CDK4/6 抑制劑仍然可作為乳腺癌患者治療的一個重要選擇。

綜上所述，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療HR陽性/HER2陰性乳腺癌的療效顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，尤其是血液毒性反應(yīng)。本研究的局限性為：（1）納入研究的干預(yù)措施、納入患者的狀態(tài)、治療藥物不盡相同；（2）部分臨床試驗還在進(jìn)行中，相關(guān)數(shù)據(jù)暫未公布。故本研究所得結(jié)論仍需要更多大樣本、高質(zhì)量RCT 進(jìn)行驗證。