余小垚,龔正豐,馬慶華,陸青

1.蘇州市相城區(qū)第三人民醫(yī)院,江蘇 蘇州 215134;2.南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院;3.蘇州市龔正豐名醫(yī)工作室

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的一種急性傳染性疾病,簡稱新冠肺炎。因新冠病毒引起的炎癥除影響呼吸系統(tǒng)外,部分患者可能出現(xiàn)肺外表現(xiàn),2022年12月26日新型冠狀病毒肺炎更名為新型冠狀病毒感染,簡稱新冠感染。截至2023年2月8日,全球累計確診病例超過6.72億,累計死亡病例超684萬,對人類的生命健康造成嚴重危害[1]。隨著治愈人數(shù)的不斷增加,其相關后遺癥又成為人們另一關注焦點。部分新冠感染患者治愈后仍會出現(xiàn)咳嗽、氣喘、胸悶、頭暈、關節(jié)或肌肉疼痛、疲勞、嗅覺或味覺喪失等癥狀,涉及呼吸、循環(huán)、神經、消化、心理等多個系統(tǒng)[2]。本文就新冠感染后出現(xiàn)關節(jié)疼痛這一癥狀,對疾病歸類、流行病學調查、發(fā)病特征、發(fā)病機制、治療及預后情況進行探討。

1 疾病歸類

早在2020年,就有與SARS-CoV-2有關的關節(jié)疼痛報道[3],SARS-CoV-2也被認為是炎癥性風濕病的促發(fā)因素,然而,一些既往并沒有風濕疾病的患者在感染COVID-19后也會出現(xiàn)新發(fā)關節(jié)炎,這是否與SARS-CoV-2有關尚存在爭議。多篇病例報道表明[4-7],感染COVID-19后會出現(xiàn)短暫的關節(jié)疼痛,包括膝、踝、腰、肘等多個關節(jié),且癥狀與SARS-CoV-2感染嚴重程度無關。早期國外學者將這種關節(jié)炎稱為COVID-19相關關節(jié)炎[8],之后有人將其描述為病毒性關節(jié)炎或反應性關節(jié)炎。

病毒性關節(jié)炎是2019年公布的感染病學名詞,指病毒(包括乙型肝炎、人類免疫缺陷病毒等)入侵人體后引起滑膜充血、水腫,導致關節(jié)積液、關節(jié)腫脹,從而引起關節(jié)疼痛,常伴有全身病毒癥狀。病毒性關節(jié)炎應該發(fā)生在血清轉換階段,如果臨床懷疑可進行乙肝或艾滋病等病毒檢測來驗證,而本文探討的關節(jié)炎是在SARS-CoV-2感染后出現(xiàn)的,但患者的血清檢測或關節(jié)腔穿刺中卻極少會檢測到SARS-CoV-2病毒抗體[9-10],所以兩者不相符。

反應性關節(jié)炎(Reactive arthritis,ReA)是一種在關節(jié)外感染后2～4周內出現(xiàn)的炎癥性關節(jié)炎[11],不對稱、單關節(jié)及下肢受累是其臨床特征。有學者提出新冠疫苗接種后及SARS-CoV-2感染后出現(xiàn)的關節(jié)炎可以歸類于ReA范疇[12-13]。綜上,我們將本病歸類于ReA。

2 發(fā)病特征與機制

2.1 相關報道 2020年3月,土耳其一名73歲男性SARS-CoV-2感染患者在治療7天后鼻咽和口咽拭子均轉陰,在完成治療8天后出現(xiàn)左側第一跖趾近端和遠端指間關節(jié)腫脹、紅腫及疼痛,2天后在右側也出現(xiàn)了類似情況,在接受非甾體抗炎藥后癥狀緩解。這為第1例由SARS-CoV-2感染引起的ReA病例報道[14]。2021年,德國報道了一例65歲的既往沒有風濕病史的女性,在SARS-CoV-2感染恢復后出現(xiàn)腳踝、手腕和膝關節(jié)對稱多發(fā)性關節(jié)炎[15],人類白細胞抗原B27(HLA-B27)檢測陽性,ELISA檢測提示抗SARS-CoV-2 IgG抗體水平較高,可能存在較強的體液免疫反應,這支持了SARS-CoV-2誘導自身免疫反應導致ReA的猜想。日本也報道過一例50歲嚴重急性SARS-CoV-2感染的男性患者[7],經過插管及抗病毒治療,肺炎癥狀好轉后出現(xiàn)雙側踝關節(jié)關節(jié)炎,運用非甾體抗炎藥及關節(jié)內注射類固醇后癥狀緩解,患者類風濕因子及HLA-B27等檢測均為陰性。意大利的一項對于老年人新冠后遺癥的調查顯示,22.2%的患者會出現(xiàn)關節(jié)疼痛的癥狀[16],是常見后遺癥之一。各國的多項病例報道均表明許多SARS-CoV-2感染患者會出現(xiàn)關節(jié)炎癥狀。

2.2 發(fā)病特征 SARS-CoV-2感染后的關節(jié)炎表現(xiàn)更多的見于膝蓋、手腕、腳踝等關節(jié)處,也有患者會出現(xiàn)腰骶部等處的疼痛。Maroua Slouma[17]等進行相關病例回顧分析,發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染后的患者關節(jié)炎表現(xiàn)多在6～48 d出現(xiàn),這與ReA的感染后發(fā)病時間基本相同,且受累關節(jié)多為不對稱的,以下肢關節(jié)為主,膝關節(jié)和踝關節(jié)最多見。影像學的結果并不明顯,但炎癥標志物通常是升高的。本病在診斷前同樣也需要與化膿性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎等相鑒別,必要時可行關節(jié)穿刺明確診斷。

與既往的ReA相比較,SARS-CoV-2感染后的ReA在感染方式、發(fā)病年齡、發(fā)病性別及病程長短等方面有些不同。典型ReA大多見于胃腸道或泌尿生殖道細菌感染后發(fā)作,發(fā)病年齡在15～40歲之間,多見于男性,1/3的典型ReA患者病程較長,甚至演變?yōu)槁圆?。Dana Bekaryssova等[15]通過文獻檢索比較了典型ReA與SARS-CoV-2感染后ReA的不同,發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染后ReA多發(fā)生在大于45歲人群,沒有性別傾向,大多數(shù)患者在2周到3個月內會康復。

2.3 發(fā)病機制 發(fā)病機制僅被部分了解,許多提出的可能還在爭論中,尚未達成統(tǒng)一結論。雖然SARS-CoV-2感染與ReA之間的因果關系還沒有得到證實,但是大部分研究者認為SARS-CoV-2感染后ReA是由SARS-CoV-2感染引起的[16]。

HLA-B27是人類白細胞抗原B27,與遺傳密切相關。HLA-B27被認為是ReA的典型遺傳特征[18],HLA-B27攜帶者發(fā)生ReA的概率會增加50倍。雖然HLA-B27會提高ReA發(fā)病的風險,但并不是ReA發(fā)病的必然因素[19]。在目前收集到的病例報告中,大部分的患者HLA-B27檢測陰性或者未進行HLA-B27檢測。也有學者認為炎癥是由HLA-B27與關節(jié)源性抗原直接交叉反應引起的,或部分是由分子模擬引起[20],其中分子擬態(tài)已被證明可以觸發(fā)自身免疫[21],并在急性SARS-CoV-2感染中進行了討論[22],但是SARS-CoV-2與HLA-B27之間的分子擬態(tài)還尚未得到證實或描述。

分子擬態(tài)是病毒誘導關節(jié)炎發(fā)病的重要機制之一,當抗原表位的病毒和宿主之間發(fā)生交叉反應的過程結束時,分子擬態(tài)會觸發(fā)宿主體內的體液反應和細胞反應[22],引起免疫失衡,造成自身免疫疾病。研究表明,SARS-CoV-2與人類蛋白質具有相同的分子表位,可能發(fā)生交叉反應,并引發(fā)自身免疫疾病[23-24]。滑膜中可能存在類似的表位,從而誘發(fā)急性局部炎癥。急性關節(jié)炎也可由周圍關節(jié)循環(huán)自身免疫復合物沉積引起[25]。

此外,在SARS-CoV-2感染期間所使用的某些藥物有時也會引起關節(jié)炎表現(xiàn),如抗病毒藥法匹拉韋會引起高尿酸血癥,甚至急性痛風性關節(jié)炎[28];干擾素霧化吸入治療也可能是炎癥性風濕病的發(fā)病原因[29]。

3 治療及預后

典型ReA并沒有特異性或根治性辦法,和其他炎癥性關節(jié)病一樣,以控制和緩解疼痛,防止關節(jié)破壞,保護關節(jié)功能為治療目的。2023年反應性關節(jié)炎診斷及治療指南指出,非甾體抗炎藥是本病的一線用藥,其次口服或關節(jié)內注射類固醇藥物也有一定的療效,此外,柳氮磺砒啶、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑及抗生素等也會被運用到。

雖然目前已報道的臨床證據較少,但是SARS-CoV-2感染后ReA的治療與典型ReA似乎并沒有太大區(qū)別,而且SARS-CoV-2感染后ReA普遍病情較輕,沒有耐藥性[23],非甾體抗炎藥及類固醇藥物能有較好的治療效果。在已發(fā)表的病例中并沒有提及疾病有復發(fā)的情況,當然也有可能是隨訪時間有限。

總之,SARS-CoV-2感染后遺癥不容忽視。感染后出現(xiàn)關節(jié)炎癥狀,在排除風濕性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、強直性脊柱炎等疾病后,可以將其歸類為反應性關節(jié)炎,發(fā)病機制與SARS-CoV-2感染有關。從已知報道可知,本病在臨床治療中非甾體抗炎藥及類固醇藥仍然是使用最多且療效較好的藥物,預后良好。