楊 琳，蘇莎莎

1新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，烏魯木齊 830000 2新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，烏魯木齊 830000

乳腺癌作為女性惡性腫瘤中最常見(jiàn)的疾病之一，在我國(guó)發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。乳腺癌多向骨、肝、肺等部位發(fā)生轉(zhuǎn)移，胃轉(zhuǎn)移的病例較為少見(jiàn)，與原發(fā)性胃癌的鑒別亦是臨床工作中的一大難點(diǎn)。本文報(bào)道1例乳腺癌胃轉(zhuǎn)移患者，根據(jù)免疫組化結(jié)果，結(jié)合病史，最終診斷為起源于乳腺小葉癌的轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)性胃腺癌。本文總結(jié)該患者的臨床表現(xiàn)及診療經(jīng)過(guò)，以期為乳腺癌胃轉(zhuǎn)移的臨床診療提供參考。

1 病例資料

患者女性，54歲，因“腹痛1月余” 于2021年11月8日就診于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，自訴1月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹痛，部位為上腹部，呈絞痛，多于進(jìn)食后出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一，發(fā)作無(wú)明顯規(guī)律，夜間較明顯。

2011年4月11日，患者因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺腫塊20 d”就診于新疆腫瘤醫(yī)院。查體：左乳上方可觸及腫塊(大小約2.0 cm×1.5 cm)，距乳頭約2.0 cm，質(zhì)地硬，活動(dòng)度佳，有局部皮膚粘連，未與胸壁固定，未見(jiàn)橘皮征，不伴乳頭溢液。于2011年4月14日在全身麻醉下行左側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)。術(shù)后病理示：乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ⅲ級(jí)，腫瘤最大直徑1.5 cm，原手術(shù)切口周?chē)匆?jiàn)癌組織殘留，乳頭未受侵犯；切緣未見(jiàn)腫瘤，腋窩淋巴結(jié)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移(0/15)。免疫組化結(jié)果示：雌激素受體(estrogen receptor，ER)(70% +)，孕激素受體(progesterone receptor，PR)(70%+)，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)(-)，Ki-67指數(shù)(40%+)，腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因(non-metastatic 23，NM23)(+++)，多藥耐藥基因(multidrug resistance，MDR)(-)，肺耐藥蛋白(lung resistance-related protein，LRP)(+)。診斷為左乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(T1N0M0Ⅰ期，Lumina1B型)，術(shù)后給予泰素270 mg、D1+表柔比星100 mg輔助化療并定期復(fù)查。2016年10月，患者因“頸部淋巴結(jié)腫大”就診于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，全身骨顯像檢查示：乳腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。2016年11月2日行右頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，病理結(jié)果示：頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2016年12月患者入院復(fù)查，上腹部CT示：肝臟低密度結(jié)節(jié)灶、考慮轉(zhuǎn)移性病變可能?；颊叻謩e于2017年2月1日及2月26日入院，行兩周期吉西他濱2 g+紫杉醇脂質(zhì)體270 mg化療，期間出現(xiàn)骨髓抑制，給予聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。于2017年4月25日行放療，后予戈舍瑞林+阿那曲唑內(nèi)分泌治療。2017年7月27日復(fù)查肝臟超聲造影示：肝右后葉實(shí)性結(jié)節(jié)，肝內(nèi)多發(fā)廓清病灶，考慮肝癌。2017年8月1日給予吉西他濱2 g靜點(diǎn)化療，因患者無(wú)法耐受，出現(xiàn)骨髓抑制，于化療第8天調(diào)整劑量為1.6 g，并于2017年8月28日予以吉西他濱2 g靜脈滴注d1、d8，期間予以升白細(xì)胞及升血小板對(duì)癥治療，情況好轉(zhuǎn)后出院。監(jiān)測(cè)患者激素水平持續(xù)不降，故于2017年11月17日行雙側(cè)卵巢去勢(shì)治療，患者術(shù)后恢復(fù)良好，后分別于2018年1月28日、2月12日、3月5日、4月8日、5月3日、6月4日、7月5日、8月30日、9月20日住院予以依西美坦+卡培他濱，治療期間出現(xiàn)骨髓抑制，給予聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子治療。因腫瘤緩解不明顯，分別于2018年9月10日、9月24日、10月24日、11月21日及2019年1月9日、2月11日予以4周期AC方案(表柔比星150 mg、環(huán)磷酰胺1000 mg)化療，骨髓抑制明顯，予以升白細(xì)胞治療后緩解?；颊叨ㄆ谟谖以鹤⑸溥騺?lái)磷酸減少骨質(zhì)破壞，后復(fù)查肝轉(zhuǎn)移較前進(jìn)展，口服哌柏西利膠囊聯(lián)合卡培他濱片控制尚可，但骨髓抑制明顯。2020年3月肺部CT示雙肺上、下葉新增多個(gè)小結(jié)節(jié)灶，考慮轉(zhuǎn)移可能，分別于2020年3月25日、4月17日及2021年5月20日行抗腫瘤靶向治療，治療方案為：貝伐珠單抗400 mg靜滴1 d，順鉑注射液50 mg 靜滴1～3 d，予唑來(lái)磷酸注射液治療骨轉(zhuǎn)移，予維生素C+維生素B6注射液補(bǔ)充電解質(zhì)，予奧美拉唑鈉抑酸以保護(hù)胃黏膜，予氟維司群注射液治療好轉(zhuǎn)后出院。

本例患者的最初診斷為原發(fā)性乳腺癌-浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，在隨后的10年間經(jīng)過(guò)改良根治術(shù)、輔助化療及內(nèi)分泌治療確診肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移，此次出現(xiàn)類(lèi)似胃炎癥狀，臨床表現(xiàn)主要為上腹痛，臨床癥狀不典型。乳腺癌胃轉(zhuǎn)移的病例多數(shù)起源于浸潤(rùn)性小葉癌，少數(shù)起源于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，因浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌胃轉(zhuǎn)移較為罕見(jiàn)且其臨床表現(xiàn)具有多樣性和非特異性，影像學(xué)和內(nèi)鏡下表現(xiàn)難以區(qū)分，此類(lèi)患者潛在的無(wú)病生存期較長(zhǎng)，診斷較為困難[1-2]。乳腺癌胃轉(zhuǎn)移患者的臨床癥狀與原發(fā)性胃癌相似，患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、出血、體質(zhì)量減輕、食欲減退、消化不良、吞咽困難[3]，乳腺癌胃轉(zhuǎn)移繼發(fā)腸套疊的病例也有報(bào)道[4]，患者常被誤診為消化道出血[5-6]，部分患者是在已知有原發(fā)腫瘤或?qū)ふ以l(fā)腫瘤的情況下進(jìn)行內(nèi)鏡檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)[7]。腹痛是最常見(jiàn)的癥狀，局限于上腹部，且類(lèi)似于消化性潰瘍，通過(guò)進(jìn)食得以緩解。本例患者的臨床癥狀僅表現(xiàn)為腹痛，極易被忽視而延誤診治。因此，對(duì)于此類(lèi)患者，應(yīng)進(jìn)行全面檢查以明確診斷，從而使患者更早接受有效治療。

血液學(xué)檢查示：糖類(lèi)抗原50(carbohydrate antigen 50，CA50)53.65 U/mL，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)4.43 μg/L。胃鏡檢查示：胃竇黏膜內(nèi)可見(jiàn)低分化腺癌，因取材有限，不排除外浸潤(rùn)可能；胃角黏膜內(nèi)可見(jiàn)小灶低分化腺癌；胃底可見(jiàn)胃黏膜慢性炎(圖1)；食管可見(jiàn)黏膜輕度慢性炎伴黏液腺異位。胃竇、胃角免疫組化染色示：廣譜細(xì)胞角蛋白(pan-cytokeratin，CK-pan)(+)、低分子細(xì)胞角蛋白(low molecular weight cytokeratin)CK-L(+)、Ki-67指數(shù)(5%+)、ER (10%+)、PR(-)、HER2(1+)、抑癌基因p53(野生型+)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)(+)，分化簇56(cluster of differentiation 56，CD56)(-)、嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CgA)(-)、突觸素(synapsin，Syn)(-)、同源框轉(zhuǎn)錄因子2(caudal typehomeobox transcription factor 2，CDX-2)(-)、GATA結(jié)合蛋白3 (GATA binding protein 3，GATA-3)(+)，符合轉(zhuǎn)移性乳腺小葉癌(組織學(xué)Ⅱ級(jí))，診斷為胃底惡性腫瘤(圖2)。

圖1 患者術(shù)前胃鏡可見(jiàn)胃竇后壁(A)及胃角體側(cè)(B)共兩枚0～Ⅱa型病變

圖2 患者胃竇、胃角免疫組化染色結(jié)果(×20)

約80%的乳腺腫瘤表達(dá)激素受體[8-9]，因此ER和PR可用作明確腫瘤來(lái)源的可靠標(biāo)志物，但二者在疾病進(jìn)展過(guò)程中可能在轉(zhuǎn)移部位發(fā)生改變[10]。既往研究表明，乳腺癌和轉(zhuǎn)移癌中ER和PR表達(dá)的不一致性為15%～40%[11-12]。雖然激素受體的表達(dá)在乳腺癌進(jìn)展中發(fā)揮主要作用，但在特定情況下，原發(fā)性胃癌也表達(dá)ER和PR。Matsui等[13]報(bào)道胃癌患者ER和PR的陽(yáng)性率分別為32%和12%。Tokunaga等[14]報(bào)道原發(fā)性胃癌患者ER和PR的陽(yáng)性率分別為26.6%和20.6%。因此，僅根據(jù)ER或PR的表達(dá)很難區(qū)分原發(fā)性胃癌和轉(zhuǎn)移性胃癌，而CEA、CDX-2、GATA-3可作為區(qū)分原發(fā)性胃癌和轉(zhuǎn)移性胃癌的有效標(biāo)志物。其中CDX-2是編碼參與腸上皮細(xì)胞增殖和分化的轉(zhuǎn)錄因子，在胃癌和結(jié)直腸癌中的陽(yáng)性率分別為61%和96%。GATA-3被認(rèn)為是乳腺癌和尿路上皮癌的有效標(biāo)志物[12]，其在乳腺浸潤(rùn)性小葉癌中的陽(yáng)性率為100%，在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的陽(yáng)性率為96%，然而，原發(fā)性胃腺癌中僅5%的GATA-3呈陽(yáng)性表達(dá)[15-16]。

本例患者胃活檢的組織病理學(xué)顯示為黏膜內(nèi)低分化腺癌，免疫組化結(jié)果示ER、HER2、GATA-3呈陽(yáng)性表達(dá)，CDX-2呈陰性表達(dá)，提示有胃轉(zhuǎn)移且符合轉(zhuǎn)移性乳腺小葉癌，結(jié)合患者既往病史，診斷為起源于乳腺小葉癌的轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)性胃腺癌。Husain等[17]報(bào)道的一例乳腺癌胃轉(zhuǎn)移與本例患者類(lèi)似，出現(xiàn)這種情況考慮最初診斷可能存在誤診，或殘留的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌細(xì)胞通過(guò)播散形成浸潤(rùn)性小葉癌，繼而向各個(gè)器官轉(zhuǎn)移。對(duì)于原發(fā)性胃癌且不伴有遠(yuǎn)處和腹膜轉(zhuǎn)移的患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)切除最有效。而轉(zhuǎn)移性胃癌需要全身化療和激素治療。當(dāng)存在局部并發(fā)癥如梗阻或出血時(shí)，可通過(guò)內(nèi)鏡檢查或姑息手術(shù)進(jìn)行治療，首選標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)窺鏡止血或置入支架進(jìn)行治療[18]。

患者于2021年11月22日行內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissecfion，ESD)，胃竇處剝離病變大小為2.0 cm×1.7 cm，胃角處剝離病變大小為1.5 cm×1.5 cm(圖3)。術(shù)后免疫組化結(jié)果示：細(xì)胞角蛋白CK-P(+)，GATA-3 (+)，幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)(-)。目前治療方案：雷貝拉唑、羔羊胃B12膠囊、阿貝西利片長(zhǎng)期口服，氟維司群250 mg每28天肌注1次?；颊吣壳盁o(wú)不適主訴，仍規(guī)律化療，截至2023年3月20日隨訪胃鏡未見(jiàn)新發(fā)病灶。

圖3 患者行內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(A)，術(shù)后創(chuàng)面予鈦夾夾閉(B)

轉(zhuǎn)移性胃癌的內(nèi)鏡檢查中，最常見(jiàn)的是黏膜下病變，可表現(xiàn)為息肉樣腫塊、潰瘍或潰爛的凸起病變。單發(fā)轉(zhuǎn)移較多發(fā)轉(zhuǎn)移更為常見(jiàn)，前者病變主要出現(xiàn)在胃中1/3(40%)或胃上1/3(40%)[5]，本例患者為多發(fā)轉(zhuǎn)移，病變分布在胃竇、胃角處，無(wú)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，ESD可將病變完整剝離，無(wú)殘余病灶，且截至目前無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提示未來(lái)可考慮將ESD作為治療乳腺癌胃轉(zhuǎn)移的主要方法。由于多數(shù)為淺表病變，乳腺癌胃轉(zhuǎn)移通常僅限于黏膜下層和漿肌層，內(nèi)鏡檢查結(jié)果可在高達(dá)50%的病例中顯示為正常[19-20]。因此，僅憑內(nèi)鏡檢查結(jié)果診斷原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性胃癌較為困難，建議將活檢樣本與先前的乳腺癌樣本進(jìn)行比較，免疫組化結(jié)果有助于區(qū)分胃轉(zhuǎn)移與形態(tài)相似及來(lái)源不明的腫瘤。本例患者HER2呈陽(yáng)性表達(dá)，表明HER2靶向治療或可作為其化療和內(nèi)分泌治療的補(bǔ)充，Zhang等[21]研究發(fā)現(xiàn)未接受HER2靶向治療的患者局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等不良事件的發(fā)生率較高。

胃轉(zhuǎn)移通常發(fā)生于疾病的晚期和進(jìn)展期，患者生存時(shí)間較短，且主要取決于原發(fā)腫瘤的類(lèi)型和分期。研究表明，轉(zhuǎn)移性胃癌患者出現(xiàn)胃轉(zhuǎn)移后生存期較短，中位生存期為3個(gè)月，最短為1個(gè)月，最長(zhǎng)為11個(gè)月，單發(fā)轉(zhuǎn)移的患者較多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者存活時(shí)間更長(zhǎng)[5]。既往研究顯示，化療、內(nèi)分泌治療或綜合治療對(duì)于乳腺癌胃轉(zhuǎn)移的緩解率為32%～53%，可延長(zhǎng)2至3年的生存期。雖然切除肝或肺轉(zhuǎn)移瘤可提高存活率，但切除胃可顯著提高胃轉(zhuǎn)移癌存活率的報(bào)道并不多見(jiàn)；與未切除胃的乳腺癌患者相比，接受胃切除的患者完全緩解后的生存時(shí)間延長(zhǎng)，分別為14.38個(gè)月和38個(gè)月[22]。然而，由于大多數(shù)情況下胃轉(zhuǎn)移伴有胃壁和胃腸道其他區(qū)域的轉(zhuǎn)移，不推薦將胃切除作為主要治療選擇。

綜上，對(duì)于浸潤(rùn)性小葉癌合并胃轉(zhuǎn)移的患者，需通過(guò)綜合癥狀體征、既往病史、內(nèi)鏡檢查和免疫組化結(jié)果以明確診斷并制訂治療方案。對(duì)于乳腺癌胃轉(zhuǎn)移患者，最佳治療方案為包括激素治療在內(nèi)的全身治療，可控制疾病進(jìn)展并維持較長(zhǎng)的無(wú)復(fù)發(fā)生存期。目前的研究主要集中于乳腺癌胃轉(zhuǎn)移患者生存的影響因素及更有效的治療方法等方面，未來(lái)仍需開(kāi)展隨訪時(shí)間長(zhǎng)、患者數(shù)量多的前瞻性研究，以了解與乳腺癌胃轉(zhuǎn)移相關(guān)的生物學(xué)、病理特征、臨床結(jié)果、內(nèi)鏡下表現(xiàn)及預(yù)后，以更好地指導(dǎo)乳腺癌胃轉(zhuǎn)移的臨床診療。