吳海婷，李 航

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100730

患者男性，61歲，因“咳嗽2年余，發(fā)現(xiàn)血肌酐(serum creatinine，Scr)持續(xù)升高10個(gè)月，尿量減少3周”，于2018年12月9日收住北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科。

2016年3月患者無誘因出現(xiàn)咳嗽、咳白色痰，偶有活動(dòng)后氣短，此后癥狀多于夏季好轉(zhuǎn)、冬季加重。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“間質(zhì)性肺炎”，間斷服用抗生素(具體不詳)、百令膠囊等中藥治療。2018年2月患者自覺尿中泡沫增多，不伴下肢水腫，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查Scr 115 μmol/L(↑)，具體情況不詳，未予治療。2018年11月，雙下肢出現(xiàn)輕度水腫，尿量略減少，無肉眼血尿，進(jìn)一步查尿常規(guī)：潛血+++、紅細(xì)胞異形率90%、尿蛋白±，Scr 125 μmol/L(↑)，予以腎炎康復(fù)片、金水寶膠囊治療。2周后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高峰為38.2 ℃，伴有咳嗽、咳白痰、氣短、雙下肢水腫加重，尿量進(jìn)一步減少至約600 mL/d。輔助檢查：白細(xì)胞9.9×109/L，中性粒細(xì)胞7.83×109/L，血紅蛋白 121 g/L，血小板 299×109/L；尿常規(guī)同前；Scr 149 μmol/L(↑)，C反應(yīng)蛋白80.8 mg/L(↑)。胸部CT：雙肺間質(zhì)纖維化。泌尿系超聲未見異常。予患者頭孢類抗生素、利尿劑、非甾體抗炎藥等治療效果不佳，為進(jìn)一步診治，1周后就診于北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科門診。查Scr升至232 μmol/L，抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體(-)；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)：抗髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)-ANCA>200 RU/mL；抗腎小球基底膜抗體(-)；血清免疫固定電泳(-)?？紤]ANCA相關(guān)性血管炎，自2018年12月6日起予以潑尼松龍65 mg/d及莫西沙星0.4 g/d抗感染治療。患者體溫降至36.8 ℃，咳嗽、咳痰較前減輕，尿量較前無變化。為進(jìn)一步治療收入北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科病房?；颊咦园l(fā)病以來體質(zhì)量較前減少5 kg。既往史：雙耳“噪音聾”(職業(yè)病)8年，右側(cè)助聽器輔助聽力。否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病史。個(gè)人史：吸煙25年，每天1包，已戒煙15年；飲白酒35年，已戒酒5年。查體：體溫36.5 ℃、心率65次/min、呼吸頻率17次/min、血壓130/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、血氧飽和度96%(自然狀態(tài)下)、體質(zhì)量97 kg。雙下肺聽診可聞及Velcro啰音，心、腹部未見異常，雙下肢輕度水腫。

患者中老年男性，慢性病程，急性加重?；颊叽嬖诙嘞到y(tǒng)表現(xiàn)：(1)腎臟受累突出，表現(xiàn)為大量異形為主的鏡下血尿、少尿、慢性腎功能不全急性加重，符合急進(jìn)性腎小球腎炎表現(xiàn)；(2)呼吸系統(tǒng)癥狀，即慢性咳嗽、咳痰，影像學(xué)檢查提示肺間質(zhì)病變；(3)近期發(fā)熱，給予抗生素治療效果不佳，行糖皮質(zhì)激素治療有效。從一元論角度考慮系統(tǒng)性疾病可能性大。免疫學(xué)檢查提示抗MPO-ANCA強(qiáng)陽性，抗核抗體、抗腎小球基底膜抗體陰性，且無其他繼發(fā)因素相關(guān)臨床表現(xiàn)，考慮診斷為ANCA相關(guān)性血管炎。入院后擬完善腎穿刺活檢以獲得ANCA相關(guān)性血管炎的組織病理學(xué)結(jié)果，并評估病變的急慢性程度以指導(dǎo)治療及預(yù)后；同時(shí)應(yīng)評估呼吸系統(tǒng)及心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等潛在靶器官的受累情況。導(dǎo)致患者腎臟病變的因素除ANCA相關(guān)性血管炎外，還需警惕其他合并因素?；颊咂鸩r(shí)有反復(fù)抗生素及中藥使用史，可部分解釋慢性腎功能不全；而病情加重后又有非甾體抗炎藥物使用史，需警惕在急進(jìn)性腎小球腎炎基礎(chǔ)上合并藥物性腎損傷可能，進(jìn)一步行腎活檢病理學(xué)檢查可協(xié)助診斷。

患者入院監(jiān)測Scr最高升至514 μmol/L。痰細(xì)菌、真菌、結(jié)核涂片+培養(yǎng)，痰耶氏肺孢子菌-DNA、巨細(xì)胞病毒-DNA、血培養(yǎng)均未見病原學(xué)證據(jù)。胸部CT示雙肺多發(fā)磨玻璃淡片影，雙肺下葉蜂窩網(wǎng)格影(圖1)。呼吸科會(huì)診考慮血管炎相關(guān)肺間質(zhì)病變合并感染不除外。心臟超聲示左心房輕度增大，左室射血分?jǐn)?shù) 68.8%?；颊呷朐? d后行腎穿刺活檢，結(jié)果見圖2。免疫熒光結(jié)果呈陰性；光鏡下可見26個(gè)腎小球、6個(gè)球性硬化、2個(gè)細(xì)胞性盤狀體、1個(gè)大型及2個(gè)小型細(xì)胞性新月體；可見大量襻壞死灶，新月體內(nèi)可見纖維素樣壞死；腎小管管腔內(nèi)可見大量紅細(xì)胞管型；間質(zhì)可見彌漫分布的水腫伴大量單核為主的炎癥細(xì)胞浸潤。病理學(xué)診斷為壞死性腎小球腎炎；結(jié)合患者臨床表現(xiàn)符合小血管炎腎損害?；颊逜NCA相關(guān)性血管炎診斷明確，根據(jù)2022年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism，ACR/EULAR)分類標(biāo)準(zhǔn)，臨床分型為顯微鏡下多血管炎(得分12分，≥5分可診斷)[1]；腎、肺受累，腎臟病理分型為混合型[2]。

圖1 患者胸部CT示雙肺多發(fā)磨玻璃淡片影，雙肺下葉蜂窩網(wǎng)格影

圖2 患者腎組織過碘酸六胺銀切片染色

本例患者入院后分別給予甲基強(qiáng)的松龍1 g×3 d及500 mg×3 d 沖擊治療2次，序貫甲基強(qiáng)的松龍60 mg/d，聯(lián)合雙膜血漿置換5次。鑒于MPO-ANCA陽性，且腎功能損害嚴(yán)重，給予環(huán)磷酰胺50 mg/d。此外，為預(yù)防感染給予復(fù)方磺胺甲惡唑(磺胺甲惡唑0.4 g，甲氧芐啶0.08 g)1片/d。至2019年10月甲基強(qiáng)的松龍已減量至4 mg/d，環(huán)磷酰胺累積劑量為12.5 g。復(fù)查Scr逐漸下降并穩(wěn)定在190 μmol/L左右；尿常規(guī)(流式法)：紅細(xì)胞21.6(0～7.5)/μL，尿蛋白(±)；抗MPO-ANCA轉(zhuǎn)為陰性。

ANCA相關(guān)性血管炎的治療分為誘導(dǎo)緩解及維持緩解2個(gè)階段。在誘導(dǎo)緩解期，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗，病情嚴(yán)重者可先予以糖皮質(zhì)激素(1～3 g)沖擊治療；伴有急進(jìn)性腎小球腎炎或肺泡出血者可考慮聯(lián)合血漿置換[3]。諸多臨床研究表明環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗均是一線誘導(dǎo)治療藥物[4-5]，但在嚴(yán)重腎功能不全(Scr>354 μmol/L)患者中利妥昔單抗的研究較少、證據(jù)尚不充分，應(yīng)考慮首選環(huán)磷酰胺。而利妥昔單抗對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，如抗蛋白酶3(proteinase 3，PR3)-ANCA陽性的患者更有利；對于有生育需求者及虛弱的老人，也可優(yōu)選利妥昔單抗[3]。

ANCA相關(guān)性血管炎5年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為30%～50%。因此，在急性期病情緩解后，免疫抑制劑的長期維持治療是必要的，目前一線推薦藥物包括硫唑嘌呤和利妥昔單抗。研究顯示經(jīng)利妥昔單抗治療的復(fù)發(fā)比例更低，尤其是對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者[6]。高復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括診斷為肉芽腫性多血管炎、血清PR3-ANCA陽性、耳鼻喉受累、復(fù)發(fā)史、治療結(jié)束時(shí)ANCA陽性或ANCA抗體水平升高、誘導(dǎo)緩解期間環(huán)磷酰胺劑量不足等。本例患者進(jìn)入維持治療階段，鑒于其不存在高復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素，硫唑嘌呤和利妥昔單抗均可使用?？紤]到硫唑嘌呤為口服制劑，使用方便，且價(jià)格較低，故給予硫唑嘌呤50 mg/d進(jìn)行治療。

采用硫唑嘌呤治療10 d后，患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽加重伴咳黃痰、氣短。查血常規(guī)：白細(xì)胞13.14×109/L(↑)、中性粒細(xì)胞11.26×109/L(↑)、淋巴細(xì)胞0.61×109/L(↓)、血紅蛋白107 g/L(↓)、血小板145×109/L、降鈣素原43 μg/L(↑)；痰細(xì)菌、真菌、結(jié)核培養(yǎng)陰性；胸部CT示雙肺磨玻璃影較前略加重。予以莫西沙星抗感染治療并停用硫唑嘌呤，治療3 d后患者體溫正常，咳嗽、咳痰癥狀好轉(zhuǎn)。待呼吸道感染穩(wěn)定后再次給予硫唑嘌呤50 mg/d，治療4 d后患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴咳嗽、咳痰加重。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞14.56×109/L(↑)、中性粒細(xì)胞13.45×109/L(↑)、淋巴細(xì)胞0.32×109/L(↓)、血紅蛋白115 g/L(↓)、血小板117×109/L。再次停用硫唑嘌呤，給予莫西沙星治療后，患者體溫再次恢復(fù)正常至36.7 ℃，咳嗽好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)均正常。

患者加用硫唑嘌呤后，短期內(nèi)出現(xiàn)2次呼吸道癥狀，雖未獲得明確的病原學(xué)證據(jù)，但根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、用藥反應(yīng)考慮細(xì)菌感染可能性大。鑒于硫唑嘌呤與感染事件的時(shí)間關(guān)系密切，考慮藥物是發(fā)生感染的重要誘因。骨髓抑制是硫唑嘌呤相對常見的不良反應(yīng)，呈劑量相關(guān)性，通?？赡?；白細(xì)胞減少是最常見的臨床表現(xiàn)，而全血細(xì)胞減少相對罕見?；颊叱霈F(xiàn)細(xì)菌感染后查血常規(guī)淋巴細(xì)胞減低，但白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞升高，推測患者可能存在白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少的情況，而患者在繼發(fā)細(xì)菌感染后使得中性粒細(xì)胞增加。硫唑嘌呤在體內(nèi)裂解為6-巰基嘌呤，再通過巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine methyltransferase，TPMT)、黃嘌呤氧化酶、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶三條競爭性途徑進(jìn)行催化代謝[7]。其中，經(jīng)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶途徑生成的巰基鳥嘌呤磷酸鹽被認(rèn)為與藥理作用、不良反應(yīng)密切相關(guān)。當(dāng)TPMT活性下降時(shí)，巰基鳥嘌呤磷酸鹽增加導(dǎo)致骨髓抑制作用增強(qiáng)。TPMT的基因多態(tài)性與酶活性相關(guān)，亞洲人群中約2%～5%存在基因變異。因此，有研究推薦服用硫唑嘌呤前進(jìn)行TPMT活性或基因型檢測[7]。需注意TPMT活性下降僅可解釋部分硫唑嘌呤相關(guān)的白細(xì)胞減少，其他原因包括使用可導(dǎo)致骨髓抑制作用的合并藥物、與硫唑嘌呤相互作用的藥物聯(lián)用、病毒感染等。目前推薦于硫唑嘌呤治療的初始8周內(nèi)每周進(jìn)行1次血常規(guī)檢查，對存在肝腎功能不全的患者應(yīng)考慮增加檢查次數(shù)；此后建議每1～3個(gè)月檢查1次。本例患者使用硫唑嘌呤前已有環(huán)磷酰胺使用史，且腎功能不全，是發(fā)生骨髓抑制的危險(xiǎn)人群，應(yīng)更加密切監(jiān)測血常規(guī)。鑒于患者2次硫唑嘌呤治療后均出現(xiàn)呼吸道感染，且存在肺間質(zhì)病變，再次嘗試硫唑嘌呤治療的風(fēng)險(xiǎn)較高，故再次給予環(huán)磷酰胺50 mg/d進(jìn)行治療。

至2020年4月15日，環(huán)磷酰胺累積劑量達(dá)15.4 g，考慮繼續(xù)使用環(huán)磷酰胺的風(fēng)險(xiǎn)高而擬停藥，需要重新選擇維持治療藥物?；颊哂?020年4月20日再次收入北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科病房，血常規(guī)檢查：白細(xì)胞6.07×109/L，中性粒細(xì)胞3.92×109/L，淋巴細(xì)胞1.47×109/L，血紅蛋白118 g/L(↓)，血小板176×109/L，CD19+B細(xì)胞計(jì)數(shù)為35 cell/μL(↓)。

利妥昔單抗目前雖作為指南推薦的ANCA相關(guān)性血管炎一線維持治療藥物，但具體使用方法仍無定論。英國專家建議維持階段利妥昔單抗的用量為1000 mg/6個(gè)月或500 mg/6個(gè)月，持續(xù)治療2年[8]。一項(xiàng)回顧性研究分析了采用利妥昔單抗治療的62例患者的維持治療效果，根據(jù)治療劑量(2000 mg/年、1000 mg/6個(gè)月、1000 mg/6個(gè)月序貫500 mg/6個(gè)月、500 mg/6個(gè)月)將患者分為4組，研究發(fā)現(xiàn)500 mg/6個(gè)月的維持劑量治療有效且使用安全[9]，但其作為小樣本量的回顧性研究，可能存在較多混雜因素。經(jīng)典的MAINRISTAN研究中分別給予利妥昔單抗500 mg治療0 d、14 d、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月，與硫唑嘌呤組比較，利妥昔單抗組的復(fù)發(fā)率更低，提示使用該劑量治療有效[6]。然而，更低劑量的利妥昔單抗治療是否有效？有學(xué)者提出可嘗試單次使用250 mg的小劑量利妥昔單抗用于維持治療[10]。另有研究顯示，在健康人群中輸注利妥昔單抗，將藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)經(jīng)模型推演后顯示，100 mg/3個(gè)月的利妥昔單抗即足以抑制B細(xì)胞[11]。

對于本例患者，因已接受較長時(shí)間的免疫抑制治療，基礎(chǔ)淋巴細(xì)胞水平明顯偏低(僅35 cell/μL)，是否更低劑量的利妥昔單抗即可滿足臨床需求，以節(jié)省治療費(fèi)用、減少藥物不良反應(yīng)值得探索。排除禁忌證后于2020年4月26日給予利妥昔單抗100 mg靜脈輸注治療。治療2 d后復(fù)查CD19+B細(xì)胞計(jì)數(shù)為3 cell/μL，1個(gè)月后復(fù)查為0，臨床反應(yīng)較好。本例患者使用利妥昔單抗劑量遠(yuǎn)小于既往臨床研究中所用劑量，因此，將其稱為超小劑量的利妥昔單抗。在首次進(jìn)行利妥昔單抗治療后5個(gè)月，CD19+B細(xì)胞計(jì)數(shù)升至15 cell/μL。

患者是否需按照固定的時(shí)間間隔、固定劑量進(jìn)行給藥尚需更多研究證實(shí)。MAINRISTAN-2研究比較了固定方案和更經(jīng)濟(jì)的個(gè)體化方案的療效，將患者分為固定劑量組(500 mg治療0 d、14 d、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月，并于18個(gè)月時(shí)隨訪)或個(gè)體化組(500 mg治療0 d，每3個(gè)月隨訪，若CD19+B細(xì)胞計(jì)數(shù)>0 或ANCA 滴度轉(zhuǎn)陽或倍增時(shí)重復(fù)給藥500 mg)，結(jié)果顯示隨訪28個(gè)月時(shí)，個(gè)體化組利妥昔單抗輸注次數(shù)(3次)低于固定劑量組(5次)，但復(fù)發(fā)率無明顯差異，提示可根據(jù)患者的具體情況選擇合適的給藥頻率[12]。雖然以上個(gè)體化方案是按照B細(xì)胞計(jì)數(shù)及ANCA滴度變化進(jìn)行設(shè)計(jì)，但無論是B細(xì)胞清零或ANCA水平變化均無法準(zhǔn)確預(yù)測復(fù)發(fā)，有研究采用敏感性更高的流式細(xì)胞儀檢測循環(huán)中的B細(xì)胞計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)常規(guī)檢測方法下B細(xì)胞顯示已清零的標(biāo)本中實(shí)際仍可檢測出B細(xì)胞[13]。后續(xù)仍需相關(guān)研究探尋ANCA相關(guān)性血管炎復(fù)發(fā)的關(guān)鍵標(biāo)志物以指導(dǎo)臨床用藥。

對于本例患者，考慮其并非復(fù)發(fā)的高危人群，因此，可借鑒MAINRISTAN-2研究中的個(gè)體化方案，即根據(jù)B細(xì)胞計(jì)數(shù)及ANCA滴度變化予以維持治療。遂于2020年10月22日重復(fù)給予利妥昔單抗100 mg。監(jiān)測B細(xì)胞計(jì)數(shù)，約在用藥4～5個(gè)月出現(xiàn)B細(xì)胞回升，故于2021年5月13日、10月20日以及2022年3月18日分別再次予以利妥昔單抗100 mg?；颊邤M于2022年12月再次行利妥昔單抗治療，但因新冠病毒感染暫緩(表現(xiàn)為發(fā)熱，無肺炎表現(xiàn))，至2023年2月末次隨訪時(shí)患者無感染事件，ANCA(-)，Scr 157 μmol/L，尿常規(guī)(-)、胸部CT較前無明顯變化。

ANCA相關(guān)性血管炎的最佳維持治療療程尚無定論。MAINRISTAN-2研究中，繼續(xù)予以每6個(gè)月一次的利妥昔單抗或安慰劑治療，持續(xù)18個(gè)月(共4次輸注)，觀察第28個(gè)月時(shí)的無復(fù)發(fā)生存率，利妥昔單抗組為96%，而安慰劑組為74%；兩組出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的患者例數(shù)分別為利妥昔單抗組12例(24%)，安慰劑組14例(30%)[14]，提示持續(xù)4年的維持治療可進(jìn)一步減少復(fù)發(fā)且安全性較好。另一項(xiàng)對于ANCA相關(guān)性血管炎患者進(jìn)行為期4年的隨訪研究結(jié)果亦證實(shí)，長期使用利妥昔單抗具有良好的安全性[15]。但新冠肺炎的全球流行使利妥昔單抗的長期維持使用更加審慎。利妥昔單抗會(huì)減少疫苗接種后的IgG應(yīng)答率及應(yīng)答強(qiáng)度[16]。美國新冠肺炎全國隊(duì)列協(xié)作組對比了12 841例接受免疫抑制治療和29 386例不接受免疫抑制治療的新冠病毒感染者，利妥昔單抗使用與在院死亡率增加相關(guān)，而其他免疫抑制藥物如糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、白細(xì)胞介素抑制劑、腫瘤壞死因子抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等則未增加在院死亡率[17]。因此，應(yīng)個(gè)體化評估利妥昔單抗長期治療的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，包括患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、新冠肺炎流行情況、其他免疫抑制劑的使用情況等。本例患者近期擬再行1次利妥昔單抗輸注后暫停維持治療。

利妥昔單抗在ANCA相關(guān)性血管炎中的治療應(yīng)用目前尚無定論。本例報(bào)道發(fā)現(xiàn)，對于低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、基線淋巴細(xì)胞水平低的患者采用超小劑量利妥昔單抗進(jìn)行治療效果較好，具有合理性和可行性。ANCA相關(guān)性血管炎復(fù)發(fā)的關(guān)鍵標(biāo)志物對于維持治療的作用仍需進(jìn)一步研究。