陳丹妮，王世令，路 紅，鄭 亞，王玉平，任 茜，4

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 2消化科 3消化內(nèi)鏡中心 4甘肅省消化系疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，蘭州 730000

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是世界范圍內(nèi)最常見的一種慢性肝病。由于缺乏確診該疾病的“肯定性”診斷標(biāo)準(zhǔn)，且NAFLD的發(fā)病機(jī)制與代謝功能障礙相關(guān)。因此，2020年該疾病被重新命名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)[1]。來(lái)自歐洲4國(guó)(英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)和意大利)的數(shù)據(jù)顯示，2016年約5200萬(wàn)例MAFLD患者，直接歸因于MAFLD的醫(yī)療費(fèi)用每年約350億歐元[2]。2011年至2018年，美國(guó)的MAFLD患病率從34.4%增至38.1%，逐漸成為嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)[3]。因此，早期診斷和治療MAFLD至關(guān)重要，然而目前尚無(wú)獲批治療該疾病的相關(guān)藥物。

維生素D是一種多效激素，不僅在骨代謝、鈣磷酸鹽平衡中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，且被認(rèn)為參與介導(dǎo)免疫炎癥和許多代謝過程[4-5]。目前，多數(shù)研究顯示，維生素D缺乏與MAFLD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，本文將闡述維生素D與MAFLD的病理生理學(xué)最新研究進(jìn)展，并揭示維生素D在MAFLD發(fā)病中的潛在機(jī)制，為MAFLD的臨床治療提供新思路。

1 維生素D與MAFLD的關(guān)系

維生素D是一種對(duì)人體具有多種功效的微量營(yíng)養(yǎng)素，其主要來(lái)源為陽(yáng)光合成。由于人們生活方式的改變，如長(zhǎng)時(shí)間呆在室內(nèi)及戶外防護(hù)的增加，導(dǎo)致光照不足，從而引起內(nèi)源性維生素D缺乏。越來(lái)越多的研究表明，維生素D缺乏是一個(gè)全球性健康問題。一項(xiàng)薈萃研究對(duì)746 564名參與者的472項(xiàng)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)亞洲人群維生素D缺乏的患病率較高，其中20.93%的參與者維生素D水平低于25 nmol/L[6]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏可能與各種代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化[7]、2型糖尿病[8]、代謝綜合征[9]和MAFLD[10]等，但目前對(duì)于維生素D與MAFLD的關(guān)系尚存爭(zhēng)議。

目前已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持維生素D與MAFLD之間存在相關(guān)性。一項(xiàng)雙向孟德爾隨機(jī)化研究證實(shí)，血清維生素D水平與MAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[11]。同時(shí)，兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究得出了一致結(jié)論，即血清維生素D水平升高與MAFLD患者的全因死亡率之間呈非線性負(fù)相關(guān)[12-13]。此外，血清維生素D水平越低，MAFLD患者的代謝紊亂程度越嚴(yán)重，肝臟脂肪含量越高[14]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究根據(jù)維生素D水平對(duì)非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)患者進(jìn)行分組，結(jié)果顯示維生素D水平越低，患者的肝功能、血脂水平及纖維化-4(fibrosis-4，F(xiàn)IB-4)指數(shù)越高，肝細(xì)胞脂質(zhì)累積越多，提示維生素D水平與NASH患者的肝纖維化及病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[15]。

然而，也有一些研究證實(shí)維生素D與MAFLD之間無(wú)相關(guān)性。韓國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平在409例MAFLD患者和803名非MAFLD參與者之間無(wú)明顯差異[16]。Patel等[17]對(duì)兩組接受肝活檢的成人隊(duì)列[對(duì)照組(n=39)與MAFLD組(n=244)]進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)兩組間的維生素D水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在對(duì)混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，維生素D水平與MAFLD患者的肝臟脂肪變性、小葉或門靜脈炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變性、NAFLD活動(dòng)性評(píng)分(NAFLD activity score，NAS)和肝臟纖維化嚴(yán)重程度之間亦未發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)性。最近多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究均表明，補(bǔ)充維生素D對(duì)全因死亡率和心血管疾病死亡率無(wú)影響[18-19]。同時(shí)，我國(guó)學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)雙向孟德爾隨機(jī)化分析研究亦發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與MAFLD之間無(wú)因果關(guān)系[20]。

綜上所述，維生素D與MAFLD之間研究結(jié)果的矛盾性可能與以下因素有關(guān)。(1)維生素D的生成與紫外線照射時(shí)長(zhǎng)及強(qiáng)度密切相關(guān)，不同研究中研究對(duì)象存在的地域差異可能影響研究結(jié)果；(2)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平也會(huì)對(duì)維生素D水平產(chǎn)生影響；(3)維生素D與MAFLD之間的相關(guān)性也可能受不同種族的影響[21]；(4)肝臟作為維生素D合成的重要器官，在MAFLD發(fā)生和發(fā)展過程中或因肝功能受損而導(dǎo)致維生素D水平下降，從而在MAFLD患者中觀察到較低的維生素D水平。因此，建議未來(lái)應(yīng)排除更多影響因素，開展多地區(qū)并行、大樣本、前瞻性研究，還可通過肝活檢證實(shí)的MAFLD以揭示維生素D與MAFLD之間的因果關(guān)系。

2 維生素D補(bǔ)充與MAFLD

目前，已有大量維生素D治療MAFLD的相關(guān)臨床試驗(yàn)，但研究結(jié)論不一致。Lukenda Zanko等[22]利用瞬時(shí)彈性成像技術(shù)對(duì)MAFLD患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充低中劑量維生素D(1000 IU/d)可改善MAFLD患者的肝臟脂肪變性程度。有學(xué)者對(duì)109例經(jīng)肝活檢證實(shí)為MAFLD的患兒進(jìn)行維生素D治療(2000 IU/d)，發(fā)現(xiàn)6個(gè)月后患兒的肝酶水平、肝臟脂肪含量、葡萄糖代謝和胰島素抵抗等代謝指標(biāo)顯著改善[23]。另一項(xiàng)單中心臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估肌注維生素D改善MAFLD患者肝臟相關(guān)指標(biāo)的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每月單次肌注200 000 IU維生素D(連續(xù)6個(gè)月)可有效改善MAFLD患者的肝功能、受控衰減參數(shù)及肝臟硬度值[24]。最近一項(xiàng)薈萃分析顯示，補(bǔ)充維生素D可明顯改善高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍等人體測(cè)量指標(biāo)和生化指標(biāo)，并提議將其作為MAFLD患者的替代治療策略[25]。然而，也有研究顯示補(bǔ)充維生素D無(wú)法改善MAFLD患者的代謝指標(biāo)。Rasouli等[26]對(duì)超重/肥胖的2型糖尿病高危成年人隨機(jī)分組，接受維生素D(4000 IU/d)和匹配的安慰劑治療2年后發(fā)現(xiàn)，兩組人群在β細(xì)胞功能或HOMA-IR方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)包含8個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析表明，補(bǔ)充維生素D并不能改善MAFLD患者的胰島素抵抗、肝酶、糖代謝參數(shù)和血脂水平[27]。

雖然有研究提出補(bǔ)充維生素D可減輕肝損傷，改善肝功能，但具體使用劑量和時(shí)長(zhǎng)還需進(jìn)一步研究證實(shí)。關(guān)于研究結(jié)果的矛盾性，有學(xué)者認(rèn)為，不同個(gè)體維生素D轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物，以及維生素D與其受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合的能力不同，且個(gè)體對(duì)維生素D的敏感性及反應(yīng)性亦存在不同，這些均可對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響[28]。因此，在今后的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，需針對(duì)維生素D的具體補(bǔ)充劑量及療程開展大樣本、隨訪周期長(zhǎng)的隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步證實(shí)二者的相關(guān)性。

3 維生素D及其受體在MAFLD發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，維生素D及VDR是肝臟疾病發(fā)生發(fā)展和嚴(yán)重程度的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素[29-30]。VDR除在骨骼、腎臟、肝臟和腸道中表達(dá)外，在心血管、內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)中也有表達(dá)[31]。VDR在肝細(xì)胞中的表達(dá)水平很低，但在肝臟巨噬細(xì)胞等非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)。研究表明，肝臟VDR的激活可改善飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型肝臟炎癥、脂肪變性和胰島素抵抗[32]。而VDR敲除的小鼠顯著加重了高脂飲食誘導(dǎo)的代謝異常[33]。因此，維生素D對(duì)MAFLD的保護(hù)作用可通過VDR的作用進(jìn)行解釋。

MAFLD的病因至今仍不清楚，目前以“多重打擊”理論取代“雙重打擊”理論，可更精確地解釋MAFLD的發(fā)生機(jī)制。這些打擊包括胰島素抵抗、脂質(zhì)紊亂、氧化應(yīng)激、腸道微生物群等[34]。研究表明，維生素D參與了諸多代謝過程，如改善脂肪組織炎癥[35]、增加胰島素敏感性[36]和維持腸道穩(wěn)態(tài)[37]等。因此，維生素D缺乏也可能是MAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。維生素D可能通過影響肝臟脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)、參與免疫調(diào)節(jié)、基因調(diào)控和維持腸道穩(wěn)態(tài)等途徑參與MAFLD的發(fā)展。圖1展示了維生素D缺乏癥(vitamin D deficiency，VDD)與MAFLD發(fā)生發(fā)展之間的潛在途徑。

圖1 VDD與MAFLD發(fā)展之間的潛在途徑

3.1 維生素D與脂質(zhì)代謝

MAFLD的特點(diǎn)是甘油三酯和其他脂類在肝細(xì)胞中病理性累積，其與全身代謝紊亂密切相關(guān)，其中包括血脂異常。最新研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可影響血脂水平，從而在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用[38]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用高脂飲食(high-fat diet，HFD)建立脂肪肝小鼠模型，并連續(xù)4周注射維生素D對(duì)其進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)維生素D通過誘導(dǎo)自噬作用改善MAFLD小鼠的肝臟脂肪變性和炎癥反應(yīng)，但這種作用在小鼠VDR基因敲除后隨之消失[39]。研究者給糖尿病小鼠模型連續(xù)補(bǔ)充12周維生素D后，其與凋亡和纖維化相關(guān)的胰島素抵抗和肝損傷得到顯著改善，并通過激活小鼠的AMPK/Akt-mTOR信號(hào)誘導(dǎo)自噬，減少肝臟中的脂肪沉積[40]。此外，維生素D缺乏+高脂飲食(VDD+HFD)喂養(yǎng)的小鼠表現(xiàn)為高胰島素血癥、高甘油三酯血癥和脂肪變性，且小鼠脂肪生成基因和蛋白表達(dá)增強(qiáng)，如PPARγ、SREBP1c、FAS等；而β氧化蛋白(如PPARα)表達(dá)則減少，提示維生素D缺乏加劇了HFD誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性和胰島素抵抗[41]。維生素D還可通過增加ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(recombinant ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)和肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1A(recombinant carnitine palmitoyltransferase 1A，CPT-1A)的表達(dá)，同時(shí)降低單核源性巨噬細(xì)胞中CD36和C/EBPβ蛋白的水平而抑制脂質(zhì)累積[42]。因此，維生素D可能通過影響脂質(zhì)代謝進(jìn)而促進(jìn)MAFLD的發(fā)生發(fā)展。

3.2 維生素D與胰島素抵抗

胰島素抵抗被認(rèn)為是通過增加游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)流入肝臟和脂肪從頭合成以促進(jìn)肝臟脂肪變性。而維生素D可通過其抗炎作用和調(diào)節(jié)胰島素分泌作用顯著改善胰島素的敏感性[43]。研究表明，維生素D可能通過促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(glucose transporter-4，GLUT4)的表達(dá)而增加葡萄糖的攝取和利用[44]。Elseweidy等[45]利用高糖飲食建立糖尿病大鼠模型，相較于對(duì)照組，模型組的體質(zhì)量、血脂異常、高血糖和胰島素抵抗明顯增加。同時(shí)，肝臟組織中的胰島素降解酶顯著升高，胰島素受體磷酸化受到抑制。而口服維生素D則改善了這種代謝紊亂，可能通過降低肝臟胰島素降解酶的水平、激活胰島素受體磷酸化而改善糖尿病大鼠模型的胰島素抵抗和高胰島素血癥。既往研究證實(shí)了VDD與小鼠胰島素抵抗之間的關(guān)系，VDD影響了胰腺α細(xì)胞和β細(xì)胞胰高血糖素及胰島素的分泌，并改變了胰島結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致了葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常[46]。值得注意的是，維生素D還可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)間接改善胰島素抵抗。VDR缺失小鼠的腎素表達(dá)和血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于野生型小鼠，而補(bǔ)充維生素D可抑制腎素的合成[47]。此外，血管緊張素Ⅱ呈時(shí)間依賴性地抑制胰島素誘導(dǎo)的蛋白激酶B激活，其可能通過激活脂肪細(xì)胞中的蛋白激酶C發(fā)揮對(duì)蛋白激酶B的抑制作用，從而抑制胰島素信號(hào)通路，促進(jìn)胰島素抵抗[48]。因此，維生素D可通過促進(jìn)胰島素抵抗參與MAFLD的發(fā)生發(fā)展。

3.3 維生素D與炎癥反應(yīng)

肝臟持續(xù)慢性炎癥是發(fā)生胰島素抵抗的關(guān)鍵，而胰島素抵抗是MAFLD發(fā)生的核心機(jī)制，因此炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是MAFLD發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)“打擊”，而維生素D及其受體在促進(jìn)炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。維生素D通過抑制絲裂原活化蛋白激酶和核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號(hào)通路，阻止促炎基因的轉(zhuǎn)錄，從而減少脂肪組織炎癥發(fā)生[36]。同時(shí)，VDR的缺乏可促進(jìn)肝巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，增加炎癥基因表達(dá)，提高促炎細(xì)胞因子水平[32]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與西式飲食(高脂肪/高果糖玉米糖漿，west diet，WD)喂養(yǎng)的小鼠相比，WD+VDD組小鼠肝臟小葉的炎癥及NAS評(píng)分明顯升高，且Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)2、TLR4、TLR9、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1β和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子水平也高于WD組。因此，推測(cè)低血清維生素D水平通過激活TLR信號(hào)通路，以及下游促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，從而加重肝臟脂肪變性和炎癥，導(dǎo)致肝臟脂肪累積[49]。研究表明，補(bǔ)充維生素D可阻斷p53信號(hào)通路，抑制HFD誘導(dǎo)的MAFLD小鼠肝細(xì)胞的衰老和凋亡，從而減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，延緩MAFLD進(jìn)展[50]。維生素D還通過上調(diào)肝細(xì)胞核因子4(hepatocyte nuclear factor 4，HNF4)的轉(zhuǎn)錄活性，增強(qiáng)VDR與HNF4結(jié)合，從而降低HFD誘導(dǎo)的小鼠脂質(zhì)累積和胰島素抵抗[33]。此外，維生素D緩解了肝細(xì)胞損傷和脂質(zhì)累積，并抑制大鼠肝組織NLRP3炎癥小體的激活和焦亡[51]。因此，維生素D及VDR可通過上述炎癥信號(hào)通路促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而參與MAFLD的發(fā)生發(fā)展。

3.4 維生素D與免疫功能

肝臟中的多種細(xì)胞類型，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、其他免疫細(xì)胞和肝細(xì)胞，通過促進(jìn)慢性炎癥反應(yīng)在MAFLD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[52-53]。隨著維生素D缺乏在多種免疫細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)維生素D在調(diào)節(jié)免疫功能方面有了新的認(rèn)識(shí)。維生素D作為一種免疫佐劑能夠調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)[54]。而先天性免疫系統(tǒng)的激活是NAFLD/NASH中觸發(fā)和放大肝臟炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。研究指出，維生素D-VDR軸的損傷可能損害腸道先天性免疫功能，通過下調(diào)潘氏細(xì)胞表達(dá)的α防御素，引起腸道菌群失調(diào)、內(nèi)毒素血癥、全身低度炎癥、進(jìn)而促進(jìn)胰島素抵抗和肝臟脂肪變性[37]。此外，維生素D在免疫細(xì)胞的分化和增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可通過抑制免疫細(xì)胞增殖，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子表達(dá)，擴(kuò)增調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)，增加谷胱甘肽的產(chǎn)生以及抑制肝星狀細(xì)胞的作用，發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化和抗纖維化功能[55]。維生素D還可通過增加單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化以增強(qiáng)先天免疫[56]。有學(xué)者利用HFD建立NASH大鼠模型，給予維生素D補(bǔ)充治療10周后，發(fā)現(xiàn)維生素D慢性治療可有效恢復(fù)全身和腸道維生素D水平，以及改善TNF-α介導(dǎo)的與腸道-脂肪組織-肝軸和肝脂肪變性相關(guān)的免疫異常[57]。

3.5 維生素 D與基因調(diào)控

VDR基因多態(tài)性與MAFLD的發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)。維生素D通過激活VDR的轉(zhuǎn)錄活性以調(diào)節(jié)與炎癥和纖維化相關(guān)的基因表達(dá)[58]。研究發(fā)現(xiàn)，活化的VDR上調(diào)了血管生成素樣蛋白8(angiopoietin-like protein 8，ANGPTL8)的表達(dá)，并促進(jìn)肝細(xì)胞中甘油三酯的累積，而肝臟ANGPTL8 mRNA和VDR mRNA含量與MAFLD患者的脂肪變性分級(jí)相關(guān)，且敲除ANGPTL8基因可減少游離脂肪酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞中甘油三酯累積，提示ANGPTL8是一種新的維生素D受體靶基因，可能在肝脂肪變性發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[59]。此外，多種維生素D相關(guān)基因變異與MAFLD相關(guān)，其中包括DHCR7、CYP2R1、CYP24A1、CYP27B1、GC和VDR[60]。Arai等[61]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平和VDR相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性與肝活檢證實(shí)的NAFLD患者肝組織纖維化嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。而血漿低維生素D水平可能增加MAFLD的易感性，維生素D結(jié)合蛋白中的rs7041-G等位基因還可降低MAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[62]。上述研究結(jié)果均提示，維生素D可能通過基因調(diào)控在MAFLD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

3.6 維生素D與腸道微生物群

研究證實(shí)，MAFLD患者存在腸道菌群失調(diào)，可通過調(diào)節(jié)腸-肝軸增加腸道通透性，使病原菌及其代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至肝臟，引起肝細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)MAFLD的發(fā)生發(fā)展[63]。維生素D通過激活小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸中高度表達(dá)的VDR以控制腸道生理和屏障功能的基因調(diào)節(jié)[64]，并通過抑制腸道上皮細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)腸道微生物群依賴性黏膜炎癥[65]。研究顯示，對(duì)VDD女性患者行維生素D3(50 000 IU/周，持續(xù)12周)補(bǔ)充治療，其腸道微生物群多樣性顯著增加，特別是益生菌阿克曼氏菌和雙歧桿菌的種類明顯增加[66]，且補(bǔ)充維生素D可改善HFD誘導(dǎo)的大鼠腸道微生物群失調(diào)[51]。此外，有學(xué)者指出，維生素D缺乏可通過腸-肝循環(huán)受損促進(jìn)NASH的發(fā)生和進(jìn)展。研究顯示，通過VDD+HFD誘導(dǎo)小鼠NASH，發(fā)現(xiàn)其肝臟和膽道系統(tǒng)中膽汁酸的含量顯著降低，回腸頂端鈉依賴性膽汁酸共轉(zhuǎn)運(yùn)體(apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT)的表達(dá)下調(diào)，從而導(dǎo)致了肝臟的脂肪變性和炎癥[67]。這表明維生素D可通過受損的腸-肝循環(huán)上調(diào)肝臟中的膽汁酸水平，從而抑制NASH。Lee等[68]探討維生素D對(duì)肝硬化大鼠細(xì)菌易位的影響，結(jié)果顯示維生素D上調(diào)了小腸和結(jié)腸中緊密連接蛋白的表達(dá)，降低了硫代乙酰胺誘導(dǎo)肝硬化大鼠模型的細(xì)菌異位和腸道通透性，并豐富了潛在的有益腸道微生物群。

4 小結(jié)與展望

維生素D及VDR可能通過影響肝臟脂質(zhì)代謝、促進(jìn)胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)、參與免疫調(diào)節(jié)、基因調(diào)控和維持腸道穩(wěn)態(tài)等途徑參與MAFLD的發(fā)生及發(fā)展。然而，目前關(guān)于二者的相關(guān)性及補(bǔ)充維生素D在治療MAFLD的療效方面仍存在爭(zhēng)議，對(duì)于將補(bǔ)充維生素D作為MAFLD患者的替代治療方案還為時(shí)尚早，未來(lái)仍需開展更多大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，以明確維生素D治療MAFLD的最佳劑量和療程。