劉春芳,蘇玉潔,徐亭亭,李海燕,王振偉

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437; 2.上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院,上海 200060

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病,患病人群以中老年人居多,以咳嗽、呼吸困難、咳痰等為主要臨床表現(xiàn)。在COPD的發(fā)病過(guò)程中,炎性因子在炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)能對(duì)炎性細(xì)胞在肺間質(zhì)、支氣管等部位的聚集進(jìn)行介導(dǎo),可使細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)表達(dá)增強(qiáng),使COPD進(jìn)一步加重[1]。此外,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)參與了COPD患者的肺部血管生成,增加了肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]。COPD具有病情反復(fù)發(fā)作、病程長(zhǎng)等特點(diǎn),以氣流受限為主要病理特征,可引起多種并發(fā)癥,如心血管疾病、支氣管擴(kuò)張、肺癌等[3]。盡早治療對(duì)預(yù)防并發(fā)癥有重要意義,既往采用常規(guī)對(duì)癥治療(如提高通氣功能、抗感染等),效果欠佳,尤其是抗生素的應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性,或引起二重感染[4]。舒利迭是一種支氣管擴(kuò)張劑,能抑制氣道炎癥,改善氣道平滑肌痙攣[5]。COPD的主要病機(jī)為痰瘀互結(jié)、壅塞氣道、肺失宣降[6],臨證時(shí)應(yīng)以化痰止咳、清利肺氣為主要治療原則。筆者采用自擬桑麻杏貝湯聯(lián)合舒利迭治療COPD,觀察其對(duì)誘導(dǎo)痰液中ICAM-1、VEGF等水平的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2019年12月至2021年12月收治的COPD患者120例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分成舒利迭組與聯(lián)合組,每組各60例。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見(jiàn)表1。本研究方案已經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)(2021-046)。

表1 兩組COPD患者一般資料比較 例

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(實(shí)踐版·2018) 》[7]制定診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)有典型臨床癥狀,如咳嗽、呼吸困難、咳痰等;(2)有高危暴露史,如家族史、長(zhǎng)期吸煙史(或者長(zhǎng)期受“二手煙”影響)、長(zhǎng)期接觸毒性化學(xué)氣體/粉塵/重金屬、胎兒期肺發(fā)育不良、營(yíng)養(yǎng)不良等;(3)肺功能檢查提示給予支氣管擴(kuò)張劑吸入后,第1秒用力呼氣容積(forced expiratoryvolume at one second,FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity,FVC)<70%;(4)確定患者不是因其他疾病誘發(fā)的咳痰、咳嗽等表現(xiàn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南(2011版)》[8]制定診斷標(biāo)準(zhǔn):主癥包括咳嗽,喘息,胸悶,痰多,痰黃或痰白黏干,咯痰不爽;次癥包括發(fā)熱,口干喜冷飲,胸痛,大便干結(jié),舌質(zhì)紅,舌苔黃膩,脈滑數(shù)。同時(shí)具備2項(xiàng)主癥+2項(xiàng)次癥則可確診。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合COPD中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡18～80歲;(3)處于急性加重期;(4)急性發(fā)病距離就診間隔時(shí)間不超過(guò)72 h;(5)精神狀態(tài)、溝通、認(rèn)知正常;(6)對(duì)研究知情同意。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)因真菌感染、支氣管腫瘤、肺結(jié)核等其他疾病導(dǎo)致的喘息、咳嗽等;(2)心、腦、腎、肝等臟器功能不全;(3)妊娠期及哺乳期女性;(4)既往有精神病史;(5)入組前3個(gè)月內(nèi)參與過(guò)其他臨床研究項(xiàng)目;(6)過(guò)敏體質(zhì);(7)病情嚴(yán)重,需實(shí)施機(jī)械通氣。

1.5 治療方法兩組患者入院后根據(jù)具體情況給予祛痰、維持水電解質(zhì)平衡、抗感染等常規(guī)治療。舒利迭組給予舒利迭(Laboratoire GlaxoSmithKline,批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20140382,)經(jīng)口腔吸入治療,每次1撳,每日2次。聯(lián)合組在舒利迭組治療的基礎(chǔ)上給予桑麻杏貝湯治療,具體藥物組成:桑白皮、炙款冬花、蜜紫菀、黃芩各15 g,杏仁、象貝母各9 g,川芎、前胡、厚樸各10 g,炙麻黃、生甘草各6 g。大便困難者加瓜蔞仁30 g,葶藶子15 g,麥冬10 g;痰液呈黃色者加魚腥草15 g;舌苔黃膩者加薏苡仁15 g,茯苓、白術(shù)、陳皮各10 g。由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎煮成湯劑,每日1劑,每袋200 mL,早晚各1袋。兩組患者均治療2周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 肺功能采用Master Screen肺功能診斷檢查儀(德國(guó)Jaeger公司)檢測(cè)兩組患者治療前后第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC),并計(jì)算FEV1/FVC。

1.6.2 誘導(dǎo)痰中相關(guān)指標(biāo)對(duì)患者誘導(dǎo)痰前需霧化處理,霧化前用生理鹽水對(duì)鼻腔進(jìn)行清洗,誘導(dǎo)前15 min給予200 μg沙丁胺醇(上海信誼藥廠有限公司,批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H31020560)吸入,經(jīng)體積分?jǐn)?shù)3%高滲鹽水霧化吸入15 min,將痰液咳出,取 20 mL 痰樣本置于無(wú)菌器皿內(nèi)。加4倍體積0.1%二氯二苯三氯乙烷預(yù)處理,在37 ℃環(huán)境中培養(yǎng) 30 min,3 000 r·min-1離心處理10 min,分離血清,存至-80 ℃環(huán)境備用。利用放射免疫法試劑(上海信帆生物科技有限公司)測(cè)定基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、TNF-α、ICAM-1水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑(武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)測(cè)定白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metallo proteinase-9,MMP-9)、VEGF水平。

1.6.3 不良反應(yīng)發(fā)生率記錄兩組患者治療期間頭疼、咽喉痙攣、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定療效判定標(biāo)準(zhǔn):COPD主癥(3項(xiàng))每項(xiàng)計(jì)0～6分,次癥(5項(xiàng))每項(xiàng)計(jì)0～3分,分值范圍0～33分,分值越高則癥狀越重,根據(jù)證候積分下降率判定療效。臨床治愈:癥狀基本消失,證候積分下降率≥95%;顯效:癥狀顯著改善,證候積分下降率70%～<95%;有效:癥狀好轉(zhuǎn),證候積分下降率30%～<70%;無(wú)效:未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn),證候積分下降率<30%。

有效率=(臨床治愈+顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組COPD患者臨床療效比較聯(lián)合組有效率為95.00%,高于舒利迭組的83.33%(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組COPD患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組COPD患者治療前后肺功能指標(biāo)比較兩組患者治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC高于本組治療前,且治療后聯(lián)合組高于舒利迭組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組COPD患者治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3 兩組COPD患者治療前后誘導(dǎo)痰內(nèi)LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9水平比較兩組患者治療后LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9水平低于本組治療前,且治療后聯(lián)合組低于舒利迭組(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組COPD患者治療前后誘導(dǎo)痰內(nèi)LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9水平比較

2.4 兩組COPD患者治療前后誘導(dǎo)痰內(nèi)ICAM-1、VEGF水平比較兩組患者治療后ICAM-1、VEGF水平低于本組治療前,且治療后聯(lián)合組低于舒利迭組(P<0.05),見(jiàn)表5。

表5 兩組COPD患者治療前后誘導(dǎo)痰內(nèi)ICAM-1、VEGF水平比較

2.5 兩組COPD患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較聯(lián)合組不良反應(yīng)率為8.33%,舒利迭組不良反應(yīng)率為5.00%,兩組不良反應(yīng)率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05),見(jiàn)表6。

表6 兩組COPD患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

COPD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,涉及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、抗蛋白酶與蛋白酶失衡等多種機(jī)制,核心機(jī)制則為炎癥反應(yīng)[10]。COPD屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”“咳嗽”等范疇,因痰濁蘊(yùn)肺,肺氣虛損,復(fù)感外邪,可導(dǎo)致肺失宣降,誘發(fā)該病[11]。無(wú)論COPD處于穩(wěn)定期或急性加重期,均伴有腎、脾、肺功能失調(diào),是脾失健運(yùn)、肺氣瘀滯、津液不歸共同作用的結(jié)果[12-13]。《諸病源候論·諸痰候》記載:“諸痰者,此由血脈壅塞,飲水結(jié)聚而不消散,故成痰也。”痰液長(zhǎng)期存在于肺部,可引起氣道阻滯,致氣道氣機(jī)不暢,促進(jìn)病原菌繁殖,導(dǎo)致病情加重。因此,COPD的治療需以解除津氣運(yùn)化障礙、痰濁、瘀血為主。

舒利迭是沙美特羅與氟替卡松的混合制劑,脂溶性較高,容易穿過(guò)細(xì)胞膜,可減輕氣道炎癥反應(yīng),舒張氣道平滑肌,但單用時(shí)對(duì)肺功能的提升作用有限。桑麻杏貝湯中桑白皮能利水消腫、平喘瀉肺,主治肺熱咳喘;炙款冬花、蜜紫菀具有化痰止咳、潤(rùn)心肺的功效,主治喉痹、咳喘;黃芩可涼血止血、清瀉肺熱、解毒燥濕,主治肺熱咳嗽;杏仁能通便潤(rùn)腸、宣肅肺氣、平喘止咳,對(duì)緩解喉痹有益;象貝母可化痰清肺、開(kāi)宣肺氣,主治咳嗽、痰熱;川芎能祛風(fēng)止痛、行氣活血;前胡可化痰降氣,主治咳嗽、風(fēng)熱、咳喘;厚樸具有化痰燥濕的功效,主治咳喘、痰熱;炙麻黃可平喘宣肺、發(fā)汗解表、宣暢氣機(jī);甘草能止咳化痰,清熱解毒,且對(duì)諸藥有調(diào)和作用[14]。諸藥合用,共奏平喘止咳、清熱利肺、化痰降氣的功效,有利于改善患者的咳嗽、咳痰、喘息等癥狀,提升肺部功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),麻黃能促進(jìn)支氣管平滑肌松弛,作用時(shí)間持久,可預(yù)防氣道重塑[15]。杏仁提取物能對(duì)促炎因子、舒縮性介質(zhì)的釋放進(jìn)行抑制,達(dá)到平喘、改善肺功能的目的[16]。蜜紫菀與炙款冬花合用,能舒緩氣管痙攣,促進(jìn)肺功能改善[17]。在舒利迭基礎(chǔ)上加用桑麻杏貝湯,能進(jìn)一步改善患者肺功能,提高臨床療效。

LTB4能促進(jìn)活化中性粒細(xì)胞募集,生成炎性產(chǎn)物,導(dǎo)致局部炎癥加重[18]。TIMP-1與MMP-9對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)降解合成有調(diào)節(jié)作用,二者比例失衡能促進(jìn)氣道重塑[19]。TNF-α能將中性粒細(xì)胞激活,表達(dá)增高能誘發(fā)肺部炎性損害,引起肺部慢性炎癥[20]。ICAM-1對(duì)炎性細(xì)胞聚集有介導(dǎo)作用,可通過(guò)釋放炎性介質(zhì),導(dǎo)致氣道壁發(fā)生炎性浸潤(rùn),參與氣道炎癥進(jìn)展[21]。VEGF能使微血管通透性增強(qiáng),具有促血管生成的作用,參與了慢性氣道炎癥以及血管生成過(guò)程[22]。本研究結(jié)果顯示,與舒利迭組比較,聯(lián)合組治療后誘導(dǎo)痰內(nèi)LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9、ICAM-1、VEGF水平較低,提示桑麻杏貝湯聯(lián)合舒利迭能有效減輕氣道炎癥,對(duì)氣道新生血管生成有抑制作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,桑白皮提取物具備抗炎功效,對(duì)IL-6、TNF-α合成有抑制作用,且能發(fā)揮抗氧化作用,提升體內(nèi)氧自由基清除能力[23]。麻黃與甘草合用,能抑制TNF-α以及丙二醛水平,達(dá)到抗炎、抗氧化應(yīng)激的目的[24]。川芎含有新蛇床內(nèi)酯、Z-藁本內(nèi)酯等成分,能將炎癥信號(hào)傳遞途徑阻斷,發(fā)揮抗炎功能[25]。厚樸酚能削弱氧化物與炎性介質(zhì)活性,對(duì)肺部炎癥有抑制作用,可減輕肺損傷[26]。甘草酸苷有抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用,可通過(guò)下調(diào)炎性介質(zhì)水平,發(fā)揮抗炎功效[27]。舒利迭中含有氟替卡松,對(duì)氣道炎癥有一定抑制作用,可減輕肺部毛細(xì)血管滲漏及氣道黏膜水腫,促進(jìn)呼吸通暢,但炎癥抑制維持效果欠佳,與桑麻杏貝湯合用可進(jìn)一步通過(guò)抑制氣道炎癥與血管生成,改善COPD患者病情。

綜上所述,桑麻杏貝湯聯(lián)合舒利迭治療COPD,可提高臨床療效,改善患者肺功能,作用機(jī)制可能與抑制LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9、ICAM-1、VEGF水平有關(guān)。